枸杞多糖通過TLR4/Src通路促進巨噬細胞吞噬金黃色葡萄球菌

張 悅，姜孟伶，曹金丹，彭忠祿，劉科峰*，樊竑冶*

枸杞多糖通過TLR4/Src通路促進巨噬細胞吞噬金黃色葡萄球菌

張 悅1，姜孟伶1，曹金丹1，彭忠祿2，劉科峰2*，樊竑冶1*

1. 中國藥科大學生命科學與技術學院，江蘇 南京 211198 2. 湘南學院，湖南 郴州 423099

探究枸杞多糖（polysaccharide，LBP）對巨噬細胞吞噬金黃色葡萄球菌的影響及其機制。采用CCK-8法檢測不同濃度的LBP對巨噬細胞活力的影響；利用Western blotting法檢測LBP對巨噬細胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）及Src激酶家族成員（Src family kinases，SFKs）中的Src蛋白表達水平的影響；運用慶大霉素保護實驗和流式細胞術檢測LBP對巨噬細胞吞噬的影響，同時使用Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、MAPK、NF-κB和Src的抑制劑初步判斷LBP的作用機制。100～600 μg/mL的LBP對巨噬細胞無毒性，但能有效提高巨噬細胞的活力（＜0.01、0.001），并且顯著促進巨噬細胞對的吞噬作用。雖然LBP可促進巨噬細胞中MAPK信號通路相關蛋白、NF-κB以及Src的磷酸化水平（＜0.01、0.001），但LBP誘導巨噬細胞吞噬能力僅被TLR4抑制劑TAK242和Src激酶家族抑制劑AZD0530顯著抑制（＜0.001），而不受NF-κB、MAPK抑制劑的影響。LBP能夠活化巨噬細胞，并通過TLR4/Src信號通路促進巨噬細胞對的吞噬。

枸杞多糖；巨噬細胞；金黃色葡萄球菌；吞噬功能；TLR4/Src通路

金黃色葡萄球菌是廣泛存在于自然界的革蘭陽性致病菌，也是社區(qū)和醫(yī)院感染常見的病原菌之一，可引起急性或長期持續(xù)性感染，如膿毒癥、壞死性肺炎和敗血癥等[1-2]，嚴重威脅著公眾健康。感染在臨床上可用多種廣譜抗生素治療，但容易產生耐藥性，其中以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant，MRSA）的感染危害大。MRSA感染已成為世界范圍內難以解決的感染性疾病之一[3]。因此，除了尋找新的抗生素外，通過調節(jié)宿主天然免疫功能來對抗感染性疾病是值得重視的輔助治療策略。

宿主導向療法（host-directed therapy，HDT）通過激活人體自身保護性的免疫反應、抑制過度的炎癥反應，從而干預病原體在體內的感染，使機體恢復內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，以此實現(xiàn)對感染性疾病的輔助治療[4]。近年來，一些中藥化合物被報道具有抗感染的輔助治療潛力。黃芩苷能夠保護小鼠免受MRSA的感染[5]。海膽多糖可激活Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路促進巨噬細胞吞噬細菌，從而減輕細菌感染引起的組織損傷[6]。枸杞多糖（polysaccharides，LBP）是從枸杞子中提取的最主要的活性成分，藥性溫和無毒，具有抗氧化[7-9]、抗腫瘤[10]、抗衰老、抗糖尿病、抗纖維化、神經(jīng)保護、免疫調節(jié)[11-13]等多種藥理活性，具有良好的藥物研究和臨床應用價值。然而，LBP是否能調節(jié)天然免疫來防御細菌感染尚未見報道。本研究首次探索了LBP對小鼠巨噬細胞RAW264.7吞噬的影響及其潛在的機制，為LBP作為免疫調節(jié)HDT的候選藥物提供理論依據(jù)。

1 材料

1.1 細胞株與菌株

RAW264.7細胞購自中國典型培養(yǎng)物保藏中心（CCTCC），菌株（25923）購自ATCC。

1.2 藥品與試劑

DMEM培養(yǎng)基（批號8122693）購自美國Sigma公司；胎牛血清（fetal bovine serum，F(xiàn)BS，批號42Q1299k）購自美國Gibco公司；CCK-8試劑盒（批號MA0218）購自大連美侖生物技術有限公司；枸杞多糖（質量分數(shù)為51.5%，批號A18GB144984）購自上海源葉生物科技有限公司；pHrodo? RedBioparticlesTMconjugate for phagocytosis（批號2599191）購自美國Thermo Fisher Scientific公司；細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）抗體（批號F071106）、β-actin抗體（批號F180047）購自Abways Technology公司；p-p65（Ser536）抗體（批號3033T）、p-JNK（Thr183）抗體（批號4668T）、JNK抗體（批號9252T）、p-Src（Ser473）抗體（批號6943T）均購自美國CST公司；p-ERK（Thr202/Tyr204）抗體（批號67b4599）購自美國Affinity Biosciences公司；p-p38抗體（批號I03062031）、p38抗體（批號I109270764）、p65抗體（批號I10211980）、Src抗體（批號I02201570）購自中國沈陽萬類生物科技有限公司；HPR標記的羊抗兔IgG二抗（批號SA00001-4）購自美國Proteintech Group公司；TLR4抑制劑TAK242（批號HY-11109）購自美國MedChemExpresss公司；硫酸慶大霉素（批號S403001）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）抑制劑BAY11-7082（批號S291304）、ERK抑制劑SCH772984（批號S710108）、JNK抑制劑SP600125（批號S146005）、p38抑制劑SB203580（批號S107611）、Src家族激酶抑制劑AZD0530（批號S100615）均購自美國Selleckchem公司；0.1% Triton X-100（批號9002-93-1）購自上海捷倍思基因技術有限公司；增強型ECL化學發(fā)光檢測試劑盒（批號S7017030）購自翌圣生物科技（上海）股份有限公司。

1.3 儀器

MSC-AdvantageTMII級生物安全柜、Micro CL21R型高速冷凍離心機（美國Thermo Fisher Scientific公司）；ECLIPSE Ts2型倒置顯微鏡（日本Nikon公司）；SpectraMax i3x型多功能酶標儀（美國Molecular Devices公司）；C25型恒溫搖床（美國New Brunswick Scientific公司）；GNP-9270型隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海精宏實驗設備有限公司）；BD FACSCalibur流式細胞儀（美國BD公司）；Mini-Protein Tetra垂直電泳槽、濕式轉印槽（美國Bio-Rad公司）；Tanon-5200Multi型全自動化學發(fā)光成像儀（上海天能科技有限公司）。

2 方法

2.1 細胞培養(yǎng)

RAW264.7細胞用含10% FBS和1%鏈霉素-青霉素的DMEM培養(yǎng)基，置于含5% CO2的37 ℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。根據(jù)細胞的生長狀態(tài)，當細胞融合度為70%～90%達到對數(shù)生長期時，進行相關實驗或傳代。

2.2 CCK-8法檢測巨噬細胞活性

取對數(shù)生長期的RAW264.7細胞，調整密度為2.5×105個/mL，取100 μL接種至96孔板中，培養(yǎng)過夜。待細胞貼壁后，加入0、100、200、300、400、600 μg/mL的LBP處理細胞，繼續(xù)培養(yǎng)24 h。棄培養(yǎng)基，每孔加入100 μL含10% CCK-8溶液的培養(yǎng)基，37 ℃培養(yǎng)箱中避光培養(yǎng)1 h，用酶標儀在450 nm處檢測吸光度（）值。

2.3 慶大霉素保護實驗檢測巨噬細胞吞噬細菌的數(shù)量

RAW264.7細胞以5×104個/孔接種于96孔板，待細胞貼壁后，使用600 μg/mL LBP處理細胞不同時間點。按MOI＝50∶1（細菌∶細胞）的比例向細胞中加入，4 ℃、400×離心10 min，置于37 ℃培養(yǎng)箱中共孵育1 h使細胞吞噬細菌。棄上清，用冷的PBS清洗細胞，再加入300 μg/mL慶大霉素，4 ℃孵育30 min殺死胞外菌。棄上清，冷的PBS清洗后用0.1% Triton X-100裂解細胞10～15 min，收集裂解液后梯度稀釋并點板培養(yǎng)，12 h后統(tǒng)計菌落數(shù)。

2.4 流式細胞術檢測吞噬細菌的巨噬細胞比例

RAW264.7細胞以5×104個/孔接種于96孔板，待細胞貼壁后，加入相應刺激。按MOI＝50∶1（細菌∶細胞）的比例加入pHrodo-進行感染，并放置于37 ℃培養(yǎng)箱中共孵育1 h。棄上清，用冷的PBS清洗細胞，將細胞重懸于200 μL PBS中，用流式細胞儀進行檢測，F(xiàn)lowJo VX軟件分析結果。

2.5 Western blotting檢測蛋白表達

RAW264.7細胞以8×104個/孔接種于24孔板，待細胞貼壁后，加入相應刺激。棄上清，每孔加入200 μL含1 mmol/L PMSF的RIPA裂解液，冰上裂解10 min提取總蛋白。BCA試劑盒檢測蛋白濃度，加入適量蛋白上樣緩沖液，渦旋混勻，沸水煮10 min使蛋白變性。蛋白樣品經(jīng)十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉至PVDF膜，置于5%脫脂牛奶中，搖床振蕩封閉 1 h，4 ℃孵育一抗過夜，TBST洗膜5次后室溫孵育二抗（1∶10 000）2 h。TBST洗膜5次后，避光用ECL顯影，并用全自動化學發(fā)光成像儀成像，采用Image J軟件分析條帶灰度。

2.6 統(tǒng)計學分析

3 結果

3.1 LBP對巨噬細胞活力的影響

為了考察LBP是否影響巨噬細胞的活力，利用CCK-8實驗檢測不同質量濃度的LBP作用于RAW264.7細胞24 h后的細胞活力。如圖1所示，100～600 μg/mL的LBP對細胞無毒性，并顯著提高RAW264.7細胞活力（＜0.01、0.001）。表明LBP能夠有效提高巨噬細胞的活力。

與對照組比較：**P＜0.01 ***P＜0.001，下圖同

3.2 LBP增強巨噬細胞對S. aureus的吞噬作用

為了探究LBP對RAW264.7細胞吞噬的影響，首先采用慶大霉素保護實驗檢測LBP對RAW264.7細胞吞噬數(shù)量的影響。如圖2-A所示，600 μg/mL LBP刺激3 h可顯著提高RAW264.7細胞對的吞噬數(shù)量（＜0.001），且該作用持續(xù)至24 h。說明LBP處理3 h即可有效促進RAW264.7細胞對的吞噬作用。

pHrodo是一種pH敏感的熒光染料，其熒光強度隨環(huán)境中pH值的變化而改變。pHrodo-細菌偶聯(lián)物被巨噬細胞吞噬進入溶酶體后，該染料在溶酶體的酸性環(huán)境中熒光強度顯著增加。用不同質量濃度（400、600 μg/mL）的LBP處理巨噬細胞24 h后，按MOI＝50∶1（細菌∶細胞）的比例加入pHrodo-并與RAW264.7細胞共孵育1 h。流式細胞術檢測RAW264.7細胞對pHrodo-的吞噬作用。如圖2-B所示，LBP呈劑量相關性地促進巨噬細胞吞噬pHrodo-（＜0.001）。以上結果均表明LBP能夠顯著增強巨噬細胞對的吞噬能力。

A-慶大霉素保護實驗檢測LBP處理不同時間點對RAW264.7細胞吞噬S. aurues的影響 B-流式細胞術檢測不同劑量LBP對RAW264.7細胞吞噬pHrodo-S. aurues的影響

3.3 LBP可通過TLR4信號促進巨噬細胞吞噬S. aureus

TLRs是機體感應病原微生物，并及時做出防御反應的重要模式識別受體[14]。為了探究LBP對RAW264.7細胞吞噬能力的促進作用是否與TLR4信號通路有關，使用TLR4抑制劑TAK242（20 μmol/L）預處理RAW264.7細胞1 h后，再用600 μg/mL LBP處理RAW264.7細胞24 h，采用流式細胞術檢測RAW264.7細胞對pHrodo的吞噬作用。如圖3所示，TAK242預處理后，LBP對RAW264.7細胞吞噬的促進作用被顯著抑制（＜0.001）。表明TLR4信號通路參與了LBP誘導的RAW264.7細胞對的吞噬功能。

與LBP組比較：##P＜0.01 ###P＜0.001，圖6、7同

3.4 LBP活化巨噬細胞中NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路

TLR4信號激活后可引起一系列的信號級聯(lián)反應，包括下游NF-κB和MAPK信號通路。為探究LBP對巨噬細胞中NF-κB和MAPK信號活化的影響，采用600 μg/mL的LBP處理RAW264.7細胞，Western blotting實驗檢測LBP對TLR4下游信號的活化作用。如圖4所示，LBP刺激1 h后即可顯著促進p65、JNK、ERK和p38的磷酸化蛋白表達水平（＜0.01、0.001）。說明LBP能夠激活巨噬細胞中的NF-κB和MAPK信號通路。

圖4 LBP對巨噬細胞NF-κB/MAPK信號通路相關蛋白表達的影響(, n = 3)

3.5 LBP促進巨噬細胞的吞噬作用與NF-κB和MAPK無關

為了考察LBP對巨噬細胞吞噬的促進作用是否與其激活TLR4下游NF-κB和MAPK信號通路有關，采用NF-κB抑制劑BAY11-7082（2 μmol/L）、ERK抑制劑SCH772984（0.5 μmol/L）、JNK抑制劑SP600125（5 μmol/L）和p38抑制劑SB203580（2 μmol/L）預處理RAW264.7細胞1 h，再使用600 μg/mL LBP刺激細胞12 h。流式結果顯示，抑制NF-κB、ERK、JNK和p38信號均不影響LBP誘導的RAW264.7細胞對pHrodo的吞噬作用（圖5）。以上結果說明LBP對巨噬細胞吞噬的促進作用不受NF-κB和MAPK信號的調控。

3.6 LBP通過TLR4活化Src信號

Src家族激酶通過磷酸化細胞質中受體結構域的ITAM序列中的酪氨酸，促進免疫識別受體聚集并啟動巨噬細胞骨架重塑[15]，導致細胞膜內陷，形成吞噬體進入細胞。為探究LBP是否能夠活化Src信號，使用600 μg/mL LBP處理細胞，Western blotting實驗檢測LBP對Src信號的活化作用。如圖6-A所示，LBP可顯著增加Src的磷酸化水平（＜0.001）。而TLR4抑制劑TAK-242預處理1 h，顯著抑制了LBP誘導的Src的活化（＜0.01，圖6-B）。說明LBP能夠通過TLR4活化Src信號通路。

3.7 LBP通過TLR4/Src促進巨噬細胞對S. aureus的吞噬作用

為探究LBP對巨噬細胞吞噬的促進作用是否與其激活Src信號通路有關，使用600 μg/mL LBP預處理RAW264.7細胞12 h，再用Src家族激酶抑制劑AZD0530（15 μmol/L）處理細胞2 h。流式細胞術檢測RAW264.7細胞對pHrodo-的吞噬能力。結果顯示，阻斷Src家族激酶顯著抑制RAW264.7細胞對的吞噬能力（＜0.001，圖7）。綜合以上實驗結果說明，LBP通過TLR4/Src信號促進巨噬細胞對的吞噬。

圖5 NF-κB、MAPK信號對LBP誘導的巨噬細胞吞噬的影響(, n = 3)

A-LBP對Src信號的活化作用 B-給予TLR4抑制劑TAK-242預處理后，LBP對Src信號通路相關蛋白表達的影響

圖7 Src信號對LBP誘導的巨噬細胞吞噬的影響(, n = 3)

4 討論

HDT作為一種新型抗病原體感染的治療策略，受到越來越多的關注。在治療金葡菌感染性炎癥過程中，大量天然提取物通過輔助治療顯示了其潛在藥用價值，如穿心蓮內酯[16]、黃芩苷[5]等。本研究發(fā)現(xiàn)，LBP不僅可以活化巨噬細胞，還能增強巨噬細胞對的吞噬能力，其機制可能主要涉及LBP對TLR4/Src信號通路的激活作用。這些結果也表明LBP在增強宿主天然免疫、抵御細菌感染方面的潛力，并為其成為輔助治療細菌感染的HDT策略的候選藥物提供依據(jù)。

巨噬細胞的吞噬作用包括識別配體、黏附、肌動蛋白聚合、吞噬杯的形成、攝取和降解等過程[17]。TLR4是一類天然免疫模式識別受體，廣泛存在于單核細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞表面[18]。TLR4信號傳導在對微生物感染的先天免疫反應中起關鍵作用[19]。細菌感染或LPS刺激觸發(fā)Piezo1和TLR4形成復合物，促進肌動蛋白重塑，增強巨噬細胞的吞噬功能[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，TLR4抑制劑可以顯著抑制LBP誘導的巨噬細胞的吞噬能力，表明TLR4信號參與了LBP誘導的巨噬細胞對的吞噬。

TLR4下游NF-κB和MAPK信號是調節(jié)炎癥和免疫的關鍵因子。據(jù)報道，抑制NF-κB和MAPK信號可顯著減少細胞因子的釋放，降低巨噬細胞對腸球菌的吞噬和清除能力[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB和MAPK均不影響LBP誘導的巨噬細胞的吞噬功能，而使用Src家族激酶抑制劑AZD0530能夠有效抑制LBP誘導的巨噬細胞的吞噬能力。Src家族激酶在巨噬細胞骨架重排、吞噬體形成的過程中發(fā)揮重要作用[22]。這些結果表明TLR4/Src通路介導了LBP對巨噬細胞吞噬功能的促進作用。

綜上，LBP可以活化巨噬細胞，并促進巨噬細胞對的吞噬作用，且這種促進作用可能部分通過TLR4/Src信號介導的，關于LBP促進巨噬細胞吞噬的更深入機制還需要進一步探索。本研究初步探究了LBP通過提高天然免疫的活化從而增強抗感染能力，并在一定程度上闡明了LBP促進巨噬細胞吞噬的相關機制為其成為HDT相關藥物的開發(fā)提供了理論和實驗依據(jù)。然而，本研究僅進行了體外實驗，并未在體內探究LBP的抗細菌感染作用。下一步將建立動物實驗模型，進一步確認LBP在增強宿主天然免疫、抵御細菌感染方面的作用，這將對HDT藥物的開發(fā)具有積極意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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polysaccharide promotes macrophage phagocytosis ofthrough TLR4/Src pathway

ZHANG Yue1, JIANG Meng-ling1, CHAO Jin-dan1, PENG Zhong-lu2, LIU Ke-feng2, FAN Hong-ye1

1. School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China 2. Xiangnan University, Chenzhou 423099, China

To explore the effect and mechanism ofpolysaccharide (LBP) on phagocytosis ofby macrophages.CCK-8 was used to detect the effect of different concentrations of LBP on macrophage viability. The effect of LBP on the protein expressions of mitogen-activated protein kinase (MAPK), nuclear factor-κB (NF-κB) and Src in members of Src kinase family were detected by Western blotting. Effects of LBP on phagocytosis ofby macrophages detected by gentamicin protection test and flow cytometry, and the macrophages were treated with the inhibitors of TLR4, NF-κB, MAPK and Src to preliminary assess the mechanism of LBP.LBP at 100—600 μg/mL had no toxicity to macrophages, but effectively improved the vitality of macrophages (< 0.01, 0.001), and significantly promoted the phagocytosis of macrophages on. Although LBP could promote phosphorylation levels of MAPK signaling pathway-related proteins, NF-κB and Src in macrophages, the promoting effect of LBP on phagocytic ability of macrophages towas only significantly inhibited by TLR4 inhibitors TAK242 and Src kinase family inhibitors AZD0530, but not by NF-κB and MAPK inhibitors.LBP can activate macrophages and promote phagocytosis ofby macrophages through TLR4/Src signaling pathway.

polysaccharides; macrophages;; phagocytic function; TLR4/Src pathway

R285.5

A

0253 - 2670(2023)22 - 7466 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.023

2023-08-04

湖南省“十四五”藥學應用特色學科項目（湘教通[2022]351號）；生物醫(yī)藥微生物組學研究湖南省高校重點實驗室項目（湘教通[2021]241號）

張 悅（1998—），女，碩士研究生，研究方向為微生物與分子免疫。Tel: 18372610967 E-mail: Zhangyue2y@163.com

通信作者：樊竑冶，女，博士，副教授，主要從事細胞與分子免疫研究。E-mail: changqingshu2004@126.com

劉科峰，女，博士，副教授，主要從事心血管疾病與免疫研究。E-mail: 2874605238@qq.com

[責任編輯 李亞楠]