Gitelman綜合征的發病機制和臨床表現相關研究進展

金更學, 徐翔宇, 陳 慧

(蘭州大學第二醫院內分泌代謝科, 甘肅 蘭州 730030)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)亦稱家族性低鉀低鎂血癥,由Gitelman于1966年首次提出,是一種常染色體隱性失鹽性腎小管遺傳病。據估計,在國外GS的患病率約為1～10/40000,其中雜合子約占1%左右,亞洲地區可能存在更高的患病率,但目前國內尚無相關統計數據。2018年5月11日,中國國家衛生健康委員會等部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》,將GS列入其中。該綜合征生化篩查重點為腎性失鉀、低鉀血癥、代謝性堿中毒、低鈣尿癥、低鎂血癥和高腎素血癥性醛固酮增多癥。具有起病隱匿,臨床表現不典型的特點,主要由低血鉀和低血鎂引發嚴重乏力、納差、抽搐以及夜尿增多等癥狀。病因為由于基因突變導致腎遠曲小管噻嗪敏感的鈉氯共轉運蛋白(sodium-chloride cotransporter,NCC)功能喪失,重吸收鈉離子和氯離子障礙。GS不僅對患者的日常生活和工作產生不良影響,還容易合并糖代謝異常、生長發育與骨關節改變、腎臟疾病(遠端腎小管性酸中毒、腎功能不全)、高血壓、自身免疫性甲狀腺疾病、原發性醛固酮增多癥、干燥綜合征、橫紋肌溶解、癲癇,甚至心律失常等[1]。然而這些癥狀缺乏特異性,診斷依據以臨床表現結合基因檢測結果為主,加之基因檢測難度和費用較高,漏診率高,導致臨床醫生對該病認識不夠深入,臨床診療難度大。本文總結GS的發病機制和臨床表現,旨在提高臨床醫生對GS的診療水平,早診斷早治療,以期改善患者生活質量。

1 GS的致病基因

GS常見的致病基因為SLC12A3基因。還有Trpm6-Mg、CLCKNB、KCNJ10、FXYD2、HNF1B突變可能導致類似的表型,因為這些突變間接降低了NCC活性[2]。此外,Na+耗損小管病患者中也檢測到MT-TI、MT-TF、KCNJ16和ATP1A1的致病變異[3]。這些新發現強調了細胞代謝和基側膜電位對腎遠曲小管中Na+重吸收的重要性,見圖1。由于約10%的GS患者中存在未知基因型,少數嚴重病例仍以臨床診斷為主。引起基因變異的原因可能與基因修飾、性別、基因型、補償機制、環境因素和飲食習慣等綜合因素相關。

圖1 GS的致病基因圖

SLC12A3基因:SLC12A3基因(溶質載體家族12成員3)(solute carrier family 12 member 3),位于染色體16q13,是指位于16號染色體長臂,與著絲粒相距13個圖距單位,長度約為55kb,由26個獨立的外顯子組成。該基因編碼位于腎臟遠曲小管的NCC,具有重吸收鈉和氯離子的功能。NCC是一個1030個氨基酸組成的整合膜蛋白,包含12個跨膜結構域和細胞內外側的C-和N-末端結構域。目前已發現有350多種突變類型,變異類型主要為點變異。在中國GS患者中,錯義突變占72%以上,并且最常見的是Thr60Met和Asp486Asn[4],然而熱點突變仍不清楚。Vargas Poussou[5]團隊對448例病例進行分析表明,在70%的患者中存在兩個受影響的等位基因,其中25%為純合型,74.9%為復合雜合型,并且還有18%只有一個等位基因發生突變。根據導致NCC活性降低或喪失的機制可將SLC12A3突變分為五類:1類突變:合成受損。即產生缺失或非活性蛋白質;這些常見于無意義、移碼、剪接位點突變或過早終止密碼子。2類突變:加工受損;特征是蛋白質完全轉錄并翻譯出來,但檢測到錯誤折疊從而滯留在內質網并被降解。3類突變:運輸受損;插入細胞膜異常。4類突變:功能特性改變;盡管加工和插入細胞膜正常但其功能特性發生了改變。5類突變:降解加速。

Trpm6-Mg基因:Trpm6(瞬時受體電位陽離子通道,M亞家族,成員6)(transient receptor potential cation channel,subfamily M,member 6),位于染色體9q21.13,由39個外顯子組成。該基因編碼遠曲小管用十二指腸上皮中鎂轉運蛋白Trpm6-Mg。GS由于腎臟和十二指腸中鎂轉運蛋白的下調而導致低鎂血癥。已報道50余種突變,并在中國報道過1個家系[6]。

CLCNKb基因:CLCNKb基因(氯化物通道Kb)(chloride channel Kb )。主要分布在人體和哺乳動物的耳蝸和腎臟內,分別參與聽覺和尿液的形成。該基因位于染色體1p36,包括19個外顯子,編碼電壓依賴性氯離子通道蛋白。主要分布在髓袢粗升段,CLCNKb基因突變是Bartter綜合征(因此常伴耳聾)的常見致病原因之一,并且少數情況下也出現在GS患者中[7]。還有部分GS患者中存在CLCNKb基因和SLC12A3兩種基因都突變的情況[8]。

2 GS病理生理學

鈉、氯、鎂、鈣和鉀離子在腎臟的處理是一個復雜過程,在各種腎小管通道的分子活性影響下進行,其中腎遠曲小管具有重要作用。在腎臟近端小管大部分被濾過的氯化鈉(65%～70%)、鈣(70%)、鎂(90%)會被重新吸收。濾液到達遠曲小管時,剩余的這些離子將通過跨細胞轉運機制被重新吸收,使遠曲小管成為調節鈉、氯、鈣、鎂重吸收的重要位點,GS患者腎臟病理機制如圖2。

圖2 GS患者腎遠曲小管和集合管病理機制圖

低鉀性堿中毒:SLC12A3基因編碼腎遠曲小管頂端膜中的NCC通道。NCC有助于從管腔中重吸收鈉和氯離子。SLC12A3基因突變會導致NCC功能喪失,進而使得鈉和氯離子輸送到集合管中。為了重新吸收多余的鈉,遠曲小管和集合管基側膜Na+-K+泵表達和近端小管前半段和髓袢升支粗段頂端膜Na+-H+交換增強。另外,集合管通過醛固酮介導的頂端膜上皮鈉通道表達也會增加。這些變化導致小管上皮細胞內鉀離子濃度升高,頂端膜對鉀離子具有通透性,因此鉀離子可順化學梯度通過腎臟鉀通道進入小管液,即鉀和氫的分泌,從而導致低鉀性堿中毒。此外,為增加鉀離子的重吸收,集合管閏細胞頂端膜H+-K+交換也會增加,隨著鉀離子的重吸收氫離子被分泌入小管液最終導致低鉀性堿中毒。

低鎂血癥:鈣和鎂的關系是復雜的,目前還沒有準確詳細的定義。在腎遠曲小管的頂端膜和十二指腸的鎂轉運細胞的刷狀邊界上,存在鎂滲透通道。在GS中,鎂通道的表達降低。遠端小管和十二指腸中這些通道的下調會導致尿液和腸道鎂的排出增加,從而在GS中出現低鎂血癥。低鎂血癥可以部分解釋GS患者出現胰島素抵抗,因為鎂離子是胰島素信號通路中的關鍵因素[9]。此外,低鎂血癥還可能降低焦磷酸酶活性,促進關節中焦磷酸鹽的結晶,導致關節疼痛和軟骨鈣沉著癥[10]。

低鈣尿癥:體內99%的鈣以骨鹽的形式沉積在骨骼和牙齒中,少量存在于軟組織中。生化檢測血鈣是指總鈣的檢測,而血氣檢測可以檢測游離鈣的含量。血鈣中約有40%與蛋白質結合,5%-10%為可擴散鈣,與有機酸(主要是磷酸鹽)結合,而50%處于游離狀態發揮其活性作用。低鎂血癥可能會導致小腸和骨骼對甲狀旁腺激素的敏感性下降。這也可能是GS患者對低尿鈣缺乏血鈣調節反應不足的原因之一。相比于正常人群,GS患者的血鈣水平較高。在一項涵蓋304名GS患者的大型歐洲國際橫斷面研究中,觀察到甲狀旁腺功能亢進在GS患者中的發病率低(7%),而甲狀旁腺功能低下的發病率更高(20%),血全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH) 與血清鎂呈顯著正相關,而iPTH與25羥基維生素D呈負相關[11]。中國隊列研究發現純合突變與GS更早發病和更嚴重的低鈣尿癥相關[12]。腎遠曲小管表達的促鈣蛋白、促鎂蛋白與低鈣尿癥、低鎂血癥相關[13]。目前仍需進一步探索低鈣尿癥的發生機制。除此之外,鈣異位沉積在軟骨、腘繩肌和腎小管也有可能是GS患者存在低鈣尿癥,而沒有高鈣血癥的原因之一。

腎素-血管緊張素系統活化:流經腎遠曲小管起始部致密斑的氯化鈉量減少,以及低血容量對入球小動脈牽張感受器的刺激都可能導致腎素血管緊張素系統激活。

3 GS臨床表現

目前GS可以基本確定致病的突變基因,但其基因型與表型間相關性仍處于不斷深入探索階段。主要臨床癥狀特征包括:對鹽的渴望(即兒童時期對咸食或咸味食物偏好)、肌無力、乏力、運動障礙或耐力下降、暈厥、痙攣、抽搐、感覺異常、腳痙攣、生長遲緩、青春期延遲、身材矮小、口渴或異常飲酒行為、腹部疼痛發作,成年人可能會出現頭暈、眩暈、多尿、夜尿、關節疼痛、心悸和視力問題。四分之三的患者有口渴和對鹽的渴望增加。多數患者喜歡腌制鹽水、腌黃瓜、橙子和檸檬。2021年的中國GS診療專家共識將中國人群臨床表現及生化分級見表1、2[14]。

表1 中國GS患者臨床表現

表2 GS患者生化分級建議

GS發病人群主要集中在青春期或成人階段,但也有報道稱2歲、5歲、7歲的兒童存在該疾病[15]。一項中國隊列研究顯示,三分之一的GS患者合并有糖尿病[16]。此外,還有報道提到了GS患者存在軟骨鈣沉著癥、腎鈣沉著癥、腘繩肌鈣化等情況,表現為關節和肌肉疼痛以及蛋白尿和乏力等,可能是焦磷酸鈣晶體沉積在軟骨、腘繩肌和腎小管中所致[10]。

4 GS治療和預后

GS的治療應個體化。在飲食方面上,多攝入富含鉀的食物如香蕉、土豆、橘子等。需要終身補充鉀時,首選口服氯化鉀。優先考慮補鎂,因為鎂的補充有助于鉀的補充,并推薦劑量為4mg/kg至5mg/kg,分為4至6次。治療目標為血鉀≥3.0mmoL/l,血鎂≥0.6mmoL/l。緩釋劑型更容易耐受,并需注意胃潰瘍、腹瀉等胃腸道不適情況,避免空腹服用。推薦根據癥狀、生物化學和副作用進行滴定式給藥,分次給藥。如病情需要,靜脈補充。對于頑固性低鉀血癥患者,可考慮加用醛固酮拮抗劑、保鉀利尿劑如螺內酯(每天200mg至300mg)和阿米洛利(每天5mg至10mg),以及腎素-血管緊張素系統抑制劑(如纈沙坦),需警惕低血壓等問題?；颊甙橛嘘P節疼痛時推薦使用非甾體抗炎藥,如吲哚美辛。然而基于GS的發病機制思考得知,腎素-血管緊張素系統是GS的一種保護性反應,使用螺內酯、纈沙坦抑制該系統的藥物是否真的獲益仍有待商討。懷孕期間罹患GS人群,由于懷孕等生理刺激因素會掩蓋GS癥狀,患者自我感覺不明顯,臨床治療上可能需要增加電解質補充劑量,靜脈給藥的可能性增大[17]。如果已經替代了鉀和鎂,但仍有癥狀,使用氯化鈉治療可能會帶來一些臨床獲益,因為從本質上來看,GS是由于氯化鈉的丟失所致,但是否真正有效仍無確鑿證據。

關于GS長期預后方面所知甚少,需要考慮其對患者的長遠影響,如慢性腎病、軟骨鈣沉著癥、心律失常、繼發性高血壓和妊娠期治療等。目前已知大多數GS預后良好,但乏力等嚴重影響患者日常生活質量和工作能力,而進展到終末期疾病(如嚴重心律失?；蚰I功能不全)的非常少見,在文獻中僅有一例報道。

5 總 結

GS目前最常見的診斷形式是通過實驗室發現。唯一公認的臨床癥狀是不適感。基因檢測在GS診斷中越來越被廣泛應用,然而其費用較高。因此,在未來我們需要推動便宜實惠并普及化的基因檢測方法以服務于有慢性低鉀血癥的患者群體。