參附注射液對膿毒性休克患者早期血流動力學影響的Meta分析*

邢 帥 張盼盼 邵旭鵬 陸佳敏 范開亮△

（1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014；2.山東省濟南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟南 250200；3.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355）

膿毒癥是因機體遭受感染引發(fā)反應(yīng)失調(diào)導致危及生命的器官功能損傷［1］。膿毒性休克是在此基礎(chǔ)上進行性加重，引起循環(huán)衰竭及多器官功能障礙，其發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生發(fā)展多與炎癥反應(yīng)失衡、免疫功能紊亂、凝血功能障礙、細菌內(nèi)毒素（LPS）移位等病理因素及存在的基礎(chǔ)疾病有關(guān)［2］。目前，臨床對于膿毒性休克患者常通過積極液體復蘇、機械通氣、足量的抗生素、正性肌力藥物、營養(yǎng)支持及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等治療［1］，可有效地降低膿毒性休克的死亡率。

膿毒性休克屬于中醫(yī)學“厥證”“脫證”“厥脫證”等范疇［3］，參附注射液具有回陽救逆、益氣固脫的功效，適用于陽氣暴脫的厥脫證，可緩解臟器功能損傷，增強機體免疫力，常用于治療重癥感染疾病。多項臨床研究表明［4-5］，盡早應(yīng)用參附注射液可以減少升壓藥物的使用，并能夠有效糾正循環(huán)衰竭及休克狀態(tài)，減少多臟器衰竭的發(fā)生率。本研究采用Meta 分析方法探討膿毒性休克患者應(yīng)用參附注射液對其早期（治療后24 h）血流動力學的影響，為參附注射液在改善膿毒性休克血流動力學方面提供證據(jù)支持及參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1）納入標準：參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［2］，對于性別及年齡不設(shè)限。干預措施：對照組根據(jù)指南使用常規(guī)治療，觀察組（參附組）在對照組的基礎(chǔ)上加用參附注射液。對照組及觀察組均給予PICCO 進行血流動力學監(jiān)測。結(jié)局指標：監(jiān)測兩組在治療24 h 后心指數(shù)（CI）、體循環(huán)血管阻力指數(shù)（SVRI）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）、平均動脈壓（MAP）、血乳酸（Lac）、中心靜脈壓（CVP）的變化。研究類型均為RCT 研究，納入研究的文獻語言限定為中文、英文文獻，所有研究分配方案隱藏及盲法不限。2）排除標準：動物實驗等基礎(chǔ)性研究；文獻綜述類、經(jīng)驗或個案報道等文章；重復發(fā)表的文章；研究指標前后不一致的研究；無法獲取數(shù)據(jù)資料的研究。

1.2 文獻檢索方法

中文檢索式為（“膿毒性休克” OR “感染性休克” OR “膿毒癥休克”）AND（“參附注射液”），英文檢索式為（“Septic Shock”）OR（“Shen-Fu” AND “shenfu”）。2 位研究者分別檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)（WanFang）、PubMed、The Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于參附注射液治療膿毒性休克的隨機對照研究，檢索時間限定為自建庫以來至2023年1月31日。

1.3 文獻篩查及數(shù)據(jù)提取

根據(jù)所檢索的文獻，由2位研究者分別通過去除重復文獻、閱讀題目、摘要及全文確定所納入的最終文獻研究，在篩選過程中，若存在異議，2位研究者通過商議決定，若無法達成共識，請第三方介入?yún)f(xié)助解決。提取的資料主要包括第一作者、發(fā)表年限、年齡、樣本量、干預措施及結(jié)局指標（CI、SVRI、EVLWI、MAP、Lac、CVP）。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane 偏倚風險評估工具對所納入的9 篇文獻研究進行質(zhì)量評價，評價的內(nèi)容包括：1）隨機分配方案的應(yīng)用；2）分配隱藏的實施；3）是否采用盲法；4）研究結(jié)果的選擇性報告；5）數(shù)據(jù)完整性；6）其他偏倚來源。根據(jù)評價的標準，最終分為高風險（H）、低風險（L）、不清楚（U）3 個等級，分別對應(yīng)實施方法錯誤、實施方法正確及缺少對本部分的描述。

1.5 數(shù)據(jù)分析

使用Review Manger5.3 軟件對所提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析，本研究的結(jié)局指標均為計量資料，屬于連續(xù)性變量，故采用均數(shù)差（MD）或標準均數(shù)差（SMD）及其95%的置信區(qū)間（95%CI）表示。先對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗，當P＞0.1，I2≤50%時表明所納入的研究之間異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型；當P≤0.1，I2＞50%時表明所納入的研究之間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型，通過漏斗圖檢驗納入研究之間的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

通過上述中英文檢索式共檢索出462 篇文獻，去除重復文獻，剔除動物實驗、綜述及Meta 分析，經(jīng)過閱讀文獻摘要及全文最終納入9 篇RCT 研究，均為中文研究，納入病例總數(shù)為629例，觀察組為323例，對照組為306例。文獻篩選流程和結(jié)果見圖1。

圖1 Meta分析納入文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況

在所納入的文獻中提取基本資料，包括文獻的作者、各組樣本量、干預措施、對照措施、結(jié)局指等。結(jié)果見表1。

表1 納入研究基本情況表

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

9篇RCT研究均為隨機對照試驗，其中2篇按照隨機數(shù)字表進行分組，1 篇按隨機信封法進行分組，6 篇未說明其采用的具體隨機方案。3 篇提及分配隱藏和盲法，均沒有數(shù)據(jù)缺失、選擇性報道和其他偏倚等情況。見圖2、圖3。

圖2 9篇文獻偏倚風險比例圖

圖3 9篇文獻偏倚風險總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組CI 比較 7 篇［7，9-14］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標CI。從森林圖可以得出兩組CI 的基線期差值無異質(zhì)性（I2= 0%，P=0.78），選擇固定效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量，結(jié)果見圖4。在增加CI方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=0.3，95%CI（0.27，0.33），P＜0.000 01］。

圖4 觀察組與對照組CI Meta分析森林圖

2.4.2 兩組SVRI 比較 7 篇［6，8-13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標SVRI。從森林圖可以得出兩組SVRI的基線期差值存在異質(zhì)性（I2=78%，P=0.000 1），故采用隨機效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量，結(jié)果見圖5。在增加SVRI方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=63.36，95%CI（3.77，122.94），P=0.04］。

圖5 觀察組與對照組SVRI Meta分析森林圖

2.4.3 兩組EVLWI 比較 6 篇［6-10，13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標EVLWI。從森林圖可以得出兩組EVLWI 的基線期差值存在中度異質(zhì)性（I2=51%，P=0.07），故采用隨機效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量，結(jié)果見圖6。在降低EVLWI方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-0.52，95%CI（-0.94，-0.10），P=0.02］。

圖6 觀察組與對照組EVLWI Meta分析森林圖

2.4.4 兩組MAP 比較 3 篇［9，11，13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標MAP。從森林圖可以得出兩組MAP 的基線期差值無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.88），故采用固定效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量，結(jié)果見圖7。在增加MAP方面，觀察組要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=2.52，95%CI（0.99，4.06），P=0.001］。

圖7 觀察組與對照組MAP Meta分析森林圖

2.4.5 兩組Lac 比較 8 篇［6-13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標Lac。從森林圖可以得出兩組Lac 的基線期差值存在異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量，結(jié)果見圖8。在降低Lac 方面，觀察組要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD = -0.81，95%CI（-1.31，-0.31），P=0.001］。

圖8 觀察組與對照組Lac Meta分析森林圖

2.4.6 兩組CVP 比較 3 篇［6，8，13］納入研究的文獻提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標CVP。從森林圖可以得出兩組CVP 的基線期差異存在異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)合并基線期的效應(yīng)量，結(jié)果見圖9。在降低CVP 方面，觀察組要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-7.20，95%CI（-10.34，-4.07），P＜0.000 01］。

2.4.7 敏感性分析 Meta 分析示SVRI、EVLWI、Lac、CVP 的異質(zhì)性較高，I2分別為78%、51%、93%、98%，通過逐一剔除單項研究并合并其他研究，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無明顯下降，敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健。在納入的9篇文獻中，有2篇［7，13］文獻在給藥方式上為參附注射液持續(xù)泵入，3 篇［9，11，14］文獻其參附注射液給藥方式為100 mL，每12小時1次，4篇［6，8，10，12］文獻其參附注射液給藥方式為100 mL，每日1 次。針對給藥方式對結(jié)局指標是否存在影響做了敏感性分析，統(tǒng)計結(jié)果無明顯變化，提示較穩(wěn)健。

2.4.8 發(fā)表偏倚 在血流動力學評估中CI 具有重要的監(jiān)測意義，故對其進行發(fā)表偏倚檢驗，關(guān)于CI 的研究共納入7 篇［7，9-14］，檢驗是否存在發(fā)表偏倚。見圖10，通過漏斗圖分析，各研究點基本呈現(xiàn)對稱分布，可以說明該Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

圖10 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

目前膿毒性休克死亡率仍高達40%以上［15］，膿毒性休克仍舊是ICU 的主要死亡原因之一，多臟器衰竭和頑固性低血壓是膿毒性休克的主要表現(xiàn)，而早期加強血流動力學支持，盡早地改善組織灌注，能有效降低膿毒性休克患者的病死率［16］。隨著對膿毒癥認識的增加，尤其是在積極的液體復蘇下及時應(yīng)用抗生素、機械通氣、營養(yǎng)支持以及連續(xù)腎臟替代等措施，使得膿毒癥的治療取得了較好的效果，但有相關(guān)研究指出，接近一半的膿毒性休克患者出現(xiàn)心功能不全，其病死率高達70%以上，炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細胞功能失衡、氧化應(yīng)激等均可引起心功能不全［17］。

參附湯具有回陽救逆、益氣固脫的功效，參附注射液是在參附湯基礎(chǔ)上通過化學合成而來，主要成分為紅參和黑附片的提取物人參總皂苷及烏頭類生物堿［18］。人參總皂苷具有強心苷類藥物特性，通過對心肌細胞Na+-K+-ATP 酶的抑制，提高心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度，增強心肌收縮力。人參總皂苷還具有促進前列腺素合成及釋放的作用，通過使血管擴張，達到改善機體微循環(huán)的作用［19］。烏頭類生物堿通過興奮心臟β 受體，增加房室及交感神經(jīng)興奮性，提高心輸出量及平均動脈壓，從而糾正膿毒性休克［20］。現(xiàn)代藥理研究表明［21］，參附注射液可清除細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，減輕毛細管通透性升高引起的組織水腫，提高應(yīng)激反應(yīng)時機體糖皮質(zhì)激素濃度，增強抗炎效果，對多臟器功能衰竭的改善有一定作用。參附注射液能夠抑制膿毒性休克后心肌組織核因子的激活、減少血管緊張素Ⅱ的分泌、抑制腫瘤壞死因子的蛋白表達，且抑制程度與參附注射液的用量成正比關(guān)系［22］。研究顯示［23］，早期液體復蘇時聯(lián)合應(yīng)用參附注射液不但能夠有效提高復蘇成功率，而且能夠防止因應(yīng)用大劑量血管活性藥物造成腎臟血管收縮導致的腎功能不全，還具有半衰期相對較長、心律失常發(fā)生率低等優(yōu)點。通過提高組織灌注壓、促進氧代謝、清除自由基等“多靶作用”減輕組織細胞炎癥刺激，避免組織細胞結(jié)構(gòu)破壞，從而改善器官功能［24］。

PICCO 作為一種微創(chuàng)式的血流動力學監(jiān)測技術(shù)，比無創(chuàng)監(jiān)測方式更加精確，通過及時測量相關(guān)血流動力學參數(shù)，更方便容量管理及血管活性藥物的滴定。本研究系統(tǒng)檢索了膿毒性休克患者應(yīng)用參附注射液的相關(guān)文獻，最終納入9 篇文獻進行了Meta 分析，均為RCT 研究。結(jié)果顯示，膿毒性休克患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期應(yīng)用參附注射液能夠有效增加CI、SVRI、MAP，降低CVP、EVLWI、LAC，差異均有統(tǒng)計學意義。提示常規(guī)治療聯(lián)合參附注射液能更好地改善膿毒性休克患者的早期血流動力學。

本研究存在以下的局限性：1）納入的所有研究均為國內(nèi)研究，可能存在發(fā)表偏倚；2）納入的研究均為單中心RCT；3）僅納入9 篇RCT 研究，納入的實驗研究及樣本量較少；4）部分結(jié)局指標的異質(zhì)性較大。

綜上所述，早期應(yīng)用參附注射液能夠有效地增加膿毒性休克患者的CI、SVRI、MAP，降低CVP、EVLWI及Lac，對膿毒性休克患者的早期血流動力學具有一定的改善，可為臨床應(yīng)用參附注射液治療膿毒性休克提供參考，后續(xù)還需納入更多數(shù)量、更高質(zhì)量的研究予以驗證。