表現為重癥肺炎的隱源性機化性肺炎一例

黃崢史，吳義

暨南大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東 廣州 510630

隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)是一種原因不明的機化性肺炎，發病率較低，臨床表現與社區獲得性肺炎相似且無明顯特異性，診斷主要依靠臨床表現、影像學檢查和病理學檢查進行綜合判斷。患者多表現為發熱、干咳等輕癥，出現呼吸衰竭者少見。本例患者表現為重癥肺炎，聯合抗感染治療無效，使用糖皮質激素后病情迅速改善。為此特分享該病例，以提高臨床醫務工作者的認識。

1 病例簡介

患者，男，81 歲，因“發熱2 d”于2021 年5 月18 日來院就診。患者2 d 前無明顯誘因出現發熱伴寒戰，體溫最高達38.7℃，伴有乏力、頭痛，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣促。既往有高血壓3級、2型糖尿病、冠心病病史多年。胸部CT(2021 年5 月18 日)示：雙肺多發炎癥(圖1)，擬以“社區獲得性肺炎”收入院。查體：體溫(T)36.6℃，心率(P) 87 次/min，呼吸(R) 20 次/min，血壓(BP)128/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度92%。神志清楚，咽紅，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及濕啰音，余查體未見異常。血常規：白細胞11.68×109/L，嗜中性粒細胞百分比79.30%，血紅蛋白112 g/L。動脈血氣(未吸氧)：氫離子濃度指數(pH)7.45，二氧化碳分壓(PaCO2)28.80 mmHg，血氧分壓(PaO2)68.10 mmHg。超敏C反應蛋白242.68 mg/L，降鈣素原0.539 ng/mL，N-前B 型鈉尿肽410 pg/mL，D-二聚體定量2 410 ng/mL。

圖1 首次入院胸部CTFigure 1 Chest CT at first admission

入院先后靜脈使用莫西沙星和利奈唑胺抗感染治療，仍反復出現發熱、氣促，并出現呼吸困難，體溫波動在36.8℃～38.3℃，呼吸頻率波動在23～31次/min，指尖血氧飽和度(3 L/min吸氧下)波動在89%～93%，氧合指數由324 下降至195.45。復查胸部CT(2021 年5月24日)示：雙肺多發炎癥，范圍較前增大(圖2)。完善呼吸道感染病原體檢測、痰涂片檢查、痰細菌真菌培養、新冠病毒核酸檢測、風濕組套、血管炎五項等檢查，均未見異常。考慮真菌感染可能，將抗感染方案改為“替加環素+米卡芬凈+美羅培南”，并行纖維支氣管鏡下肺泡灌洗，肺泡灌洗液行高通量檢查(NGS)。隨后患者癥狀進一步加重，肺部濕啰音較前增加，并出現干咳，氧合指數下降至190.96。經討論不排除機化性肺炎可能，遂加用“甲潑尼龍60 mg qd”激素治療。隨后患者發熱、干咳、氣促等癥狀逐漸好轉，肺部濕啰音減少，體溫及血氧飽和度恢復正常。后NGS 結果示：嗜麥芽窄食假單胞菌、金黃色葡萄球菌、帕美特螺桿菌、白色念珠菌陽性。根據結果將抗感染方案改為“亞胺培南西司他丁+左氧氟沙星”，并繼續予以激素治療。經治療，患者發熱、氣促等癥狀好轉，胸部CT(2021 年6 月8 日)示：雙肺多發炎癥，范圍較前減小(圖3)。遂停用抗生素，修正診斷為“機化性肺炎合并Ⅰ型呼吸衰竭”，并將激素逐漸減量至12 mg qd出院。

圖2 復查胸部CTFigure 2 Chest CT at review

圖3 使用激素后胸部CTFigure 3 Chest CT after use of glucocorticoid

2021 年7 月23 日，患者再次以“發熱1 d”為主訴入院。查體：雙肺呼吸音粗，左下肺聞及濕啰音，其余未見異常。入院檢查血常規：白細胞9.97×109/L，嗜中性粒細胞百分比52.64%，血紅蛋白104.30 g/L。生化：血鉀(K)3.12 mmol/L。胸部CT(2021年7月22日)示：雙肺多發炎癥，雙肺下葉基底段部分病灶新增，其余較前吸收(圖4)。初步診斷為“社區獲得性肺炎合并機化性肺炎”，先后予以“頭孢他啶+左氧氟沙星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+替加環素”抗感染治療，效果不佳。進一步詢問病史，患者入院前兩周自行停用激素，有機化性肺炎復發可能。遂加用“甲潑尼龍40 mg qd”。并于2021年7 月30 日行經皮肺穿刺活檢術，病理檢查結果示：鏡下見穿刺肺組織數條，肺間隔増寬，間質中見較多淋巴細胞、漿細胞和中性粒細胞浸潤，伴纖維組織增生及肉芽組織形成；特殊染色：高碘酸-席夫染色法(PAS)(-)，抗酸(-)，六胺銀(-)，墨汁染色(-)；結合臨床，考慮為機化性肺炎(圖5)。經激素治療后，復查胸部CT(2021 年8 月10 日)示：雙肺多發炎癥，病灶較前明顯吸收、減少(圖6)，遂予以出院。出院后患者維持口服“甲潑尼龍12 mg qd”并定期復診，復查肺部CT雙肺炎癥消失，至2022年5月22日未見復發。因未能發現明確病因，最終診斷為隱源性機化性肺炎。

圖4 二次入院胸部CTFigure 4 Chest CT at second admission

圖5 肺部穿刺病理(×40)Figure 5 Pathology of lung puncture(×40)

圖6 再次使用激素后胸部CTFigure 6 Chest CT after resuming glucocorticoid

2 討論

COP 其實質是一種原因不明的機化性肺炎。機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)在組織病理學上定義為肺泡管和肺泡內肉芽組織形成，該肉芽組織由混合的肌成纖維細胞和結締組織組成[1]。COP的臨床表現與社區獲得性肺炎癥狀相似，通常發生在50～60歲，年發病率約為1/100 000，最常見的臨床癥狀是持續的干咳，可伴有不同程度地發熱、疲勞、不適、體質量減輕和或呼吸困難，極少數患者可出現胸痛、咯血、盜汗、輕度關節腫痛、氣胸、縱膈氣腫等表現。體格檢查時可在患側肺部聞及爆裂音或濕啰音，無其他明顯體征。嚴重者可出現急性呼吸衰竭，甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。實驗室檢查中常見紅細胞沉降率升高、C-反應蛋白升高、外周血白細胞和中性粒細胞增多[1-3]。

COP發病初期與社區獲得性肺炎及其相似，且發病率較低，在影像學上無明顯特異性，因此容易造成誤診。OP 在HRCT 上的表現主要包括：實變、磨玻璃影、小葉周圍影、反暈征、結節或腫塊、實質帶、支氣管壁增厚、支氣管擴張、縱隔淋巴結腫大和胸腔積液[4]，呈“五多一少”的表現，即多態性、多發性、多變性、多復發性、多雙肺受累和蜂窩肺少見[5]。

該患者發病癥狀、體征及肺部影像學改變均與社區獲得性肺炎相似，從常規抗感染治療到聯合多種抗生素使用均未好轉，甚至出現呼吸衰竭，與常見社區獲得性肺炎表現不同，應考慮COP 可能，但需排除繼發性機化性肺炎(secondary organizing pneumonia，SOP)。SOP 癥狀比COP 進展更快，可由多種原因引起，如：感染(細菌、病毒、真菌、寄生蟲)、藥物、吸入有毒氣體、胃內容物吸入、結締組織病、器官移植、放射治療、血管炎、腫瘤、肺梗死、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎和其他間質性肺病。感染是SOP最常見的原因，但COP與SOP的臨床和影像學表現相似且無特異性[2，6-7]。在抗感染治療無效并排除其他病因后加用激素治療，患者癥狀迅速緩解，進一步證實COP可能。

確診COP 需行病理學檢查。ATS/ERS 2002 年共識[8]中將COP定義為特發性間質性肺炎(IIP)，對于IIP患者在沒有禁忌證的情況下建議使用外科手術或電視胸腔鏡手術(VATS)進行活檢，對于COP患者可行經支氣管鏡肺活檢術(TBLB)進行確診。該患者年紀大，基礎病較多，開胸活檢并不適用。VAST 雖然相對風險小，但患者不同意此方式。有文獻指出TBLB 的敏感性為64%，特異性為86%，如果結合支氣管肺泡灌洗(BAL)進行檢查，其敏感性可達88%[9]；但是TBLB 取得組織較小，且是盲檢，即使是陰性也不能排除COP可能，如高度懷疑為COP 仍需進行開胸活檢或VAST。Miao 等[10]指出單獨通過CT 引導下肺穿刺活檢，OP診斷的準確率為87.96%，如果結合臨床癥狀及影像學表現進行診斷，其準確率高達98.96%。結合經濟、高效、安全三方面，行CT引導下肺穿刺活檢，確診為OP。

目前COP 無明確的治療方案，常用方案為：0.75mg/(kg·d)的潑尼松持續4 周，后逐漸減量至0.5mg/(kg·d)持續4 周，20 mg/d 持續4 周，10 mg/d 持續6 周，5 mg/d 持續6 周，這可以減少激素的累積劑量和相關副作用的發生[3]。該患者年齡較大，既往有2型糖尿病，使用激素過程中引起血糖控制不佳及睡眠質量變差，長時間住院治療出現焦慮狀態，并且長時間使用激素繼發骨質疏松和胃潰瘍等并發癥風險較大。因此在2周內從60 mg/d甲潑尼龍每日減少4～12 mg/d 維持劑量。COP 復發的概率為13%～58%，復發通常發生在停藥或者激素減量的過程中，大多數發生在停藥的6個月內或劑量減少至10 mg以下[1，11]。該患者在激素減量過程及12 mg 激素維持治療3 周內均未見復發，停藥兩周后再次出現發熱，恢復激素使用后癥狀迅速好轉，可見復發為停藥所致。

雖然從0.75 mg/(kg·d)的潑尼松逐漸減量為常用的治療方案，但長期使用激素引起的并發癥不能忽視，特別是對于不能耐受大劑量激素的患者。由于COP的復發與死亡率增加或長期功能性發病率無關，大多數患者接受復發風險增加，而不是長時間的高劑量激素治療[1]。對激素效果不敏感或是無效的患者可以嘗試使用大環內酯類抗生素，但治療劑量及持續時間仍有待確定[11]。

目前有個別病例報道，感染新冠肺炎的患者康復后出現機化性肺炎，但該病是否與病毒感染有關，目前沒有相關證據可以證實[12-13]。因COP 發病率較低，臨床上較少見，明確診斷需要依賴病理學檢查再加上臨床癥狀和影像學表現進行綜合判斷，因此患者初次就診時極易出現誤診。在臨床上遇見抗感染治療效果不佳，排除感染、結締組織病、腫瘤及其他相關疾病的患者，應考慮COP可能。