貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者的療效及安全性的meta分析

李浩 李江濤 劉丹 李順華

1 川北醫學院臨床醫學院，南充 637100；2 宜賓市第一人民醫院風濕免疫科，宜賓 644000；3成都醫學院臨床醫學院，成都 610500

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以體內多種自身抗體的產生為特征，引起多系統和多臟器受損的慢性自身免疫性疾病。目前，全球SLE 發病率為（3.2～159.0）∕10 萬［1］，中國SLE 發病率為（30～70）∕10 萬［2］，兒童患者發病率趨于上升趨勢，女童多見［3］。盡管SLE 的病因尚不清楚，但近幾十年來，在發病機制及治療方面的研究仍不斷取得突破，為SLE 患者未來帶來希望。傳統的標準治療藥物——激素和免疫抑制劑的長期使用會產生嚴重的不良反應和器官損傷，并且對部分難治性患者療效不佳［4-5］，導致許多患者仍處于進行性疾病活動期，傳統標準治療安全性和有效性不佳，未來需開發更為有效的治療方法。SLE 的發病機制復雜，開發新的特異度靶向生物制劑較為困難。近年來，多種不同靶點生物制劑治療SLE 研究結果發表，有少數靶向藥物有預期的療效。貝利尤單抗是一種重組完全人源化免疫球蛋白（Ig）G1-λ單克隆抗體，與B 淋巴細胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）結合，抑制B 淋巴細胞增殖、分化，減少自身抗體產生［6］，降低疾病活動度，延緩疾病復發時間，減少臟器損害及不良反應發生率，而各相關研究結果有所差異。因此，本研究對貝利尤單抗治療SLE 患者的療效及安全性進行薈萃分析，探討貝利尤單抗治療SLE 的效果，為臨床應用提供依據。

資料與方法

1.文獻檢索

通過檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMBASE、中國知網、中國生物醫學數據庫、維普數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺數據庫中所有有關貝利尤單抗與系統性紅斑狼瘡研究的文獻；中文數據庫以中文關鍵詞進行檢索；外文數據庫以主題詞+自由詞進行檢索，檢索時間范圍為建庫至2023 年2 月。PubMed 檢索策略：#1 Lupus Erythematosus，Systemic［Mesh］；#2（Systemic Lupus Erythematosus［Title∕Abstract］）OR（Lupus Erythematosus Disseminatus［Title∕Abstract］）OR（Libman-Sacks Disease［Title∕Abstract］）OR（Disease，Libman-Sacks ［Title∕Abstract］）OR（Libman Sacks Disease［Title∕Abstract］）；#3 #1 OR #2；#4 belimumab［Supplementary Concept］；#5（LymphoStat-B ［Title∕Abstract］）OR（Benlysta ［Title∕Abstract］）；#6 #4 OR #5；#7 randomized controlled trial［Publication Type］ OR randomized［Title∕Abstract］ OR placebo［Title∕Abstract］；#8 #3 OR #6 OR #7。

2.文獻納入與排除標準

2.1.納入標準 ⑴研究對象：符合診斷標準的SLE 患者。⑵干預措施：貝利尤單抗10 mg∕kg 靜脈注射。⑶研究類型：隨機對照試驗（RCT）。⑷結局指標：SLE 反應者指數（SLE responder index，SRI4）、嚴重發作率（severe flare，SF）、SELENA-SLEDAI 評分降低≥4 分、SLE 疾病活動度評分（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）、不良事件（adverse events，AEs）及嚴重不良事件（serious adverse events，SAEs）的發生率。

2.2.排除標準 ⑴非RCT；⑵與SLE 相關的疾病為研究對象，如狼瘡腎炎、狼瘡腦病等；⑶干預措施和結局指標不符合的文獻；⑷重復發表、數據不全的文獻，正在進行的研究。

3.文獻質量評價

采用Cochrane 協作工具評估偏倚風險，該工具包括以下偏倚風險領域：序列生成、分配隱藏、參與者和人員雙盲、結果評估、不完整的結果數據、選擇性報告和其他偏倚來源，每一種偏倚風險分為“低風險”“不清楚”“高風險”3 種結果。

4.文獻篩選與數據提取

按照納入與排除標準由2 名獨立的研究人員嚴格對文獻進行篩選與數據提取，比較結果，遇到分歧時，由額外一名人員參與決策。提取文獻數據內容包括第一作者、發表年份、來源、研究例數、療程、結局指標。

5.統計學方法

采用RevMan5.4.1 軟件對獲取的數據進行meta 分析。采用I2值檢驗各研究之間的異質性，若I2＜50%，認為具有同質性，選擇固定效應模型合并效應值；若I2≥50%，則認為存在異質性，采用隨機效應模型合并效應值。對于SRI4、SF、SELENA-SLEDAI 評分降低≥4分、AEs及SAEs發生率分析，采用相對危險度（relative risk，RR）表示效應指標；對于SLEDAI 分析，采用加權均數差（weightd mean difference，WMD）表示效應指標，區間估算均采用95% 置信區間（confidence interval，CI），P＜0.05 表示差異有統計學意義；進行靈敏度分析，以評估結果的穩定性；Sata16軟件的Egger’s檢驗定量分析發表偏倚。

結果

1.文獻檢索、研究特征

文獻檢索結果通過對數據庫檢索共獲得1 038篇文獻，排除重復文獻后得572 篇，經閱讀題目、摘要、全文后共納入9 篇文獻［7-15］，英文文獻6 篇，中文文獻3 篇，見圖1；共納入研究對象2 657例，試驗組1 522例，對照組1 135例，研究基本特征見表1。

表1 納入的9篇貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者文獻的基本特征

圖1 貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者的文獻檢索流程圖

2.質量評價

采用Cochrane 工具評估偏倚風險，評價納入研究的9篇RCT，見圖2。納入文獻質量評價均較高。

圖2 9篇貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者文獻Cochrane偏倚風險質量評價圖

3.貝利尤單抗療效meta分析結果

3.1.SRI4 納入英文文獻中有5 篇研究以52 周SRI4 為主要結局指標，采用固定效應模型進行meta分析結果顯示，貝利尤單抗組較對照組的RR=1.29（95%CI1.17～1.42，P＜0.001；I2=0，P=0.91），見圖3。通過逐篇排除文獻進行靈敏度分析，異質性檢驗結果未發生改變，表明meta分析結果比較穩健。

圖3 貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者的系統性紅斑狼瘡反應者指數meta分析結果

3.2.SF 有5篇研究分析結局終點時SF，采用固定效應模型進行meta 分析結果顯示，貝利尤單抗組較對照組的RR=0.68（95%CI0.58～0.79，P＜0.001；I2=0，P=0.48），見圖4。通過逐篇排除文獻進行靈敏度分析，異質性檢驗無明顯差異，表明meta分析結果比較穩健。

圖4 貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者的嚴重發作率meta分析結果

3.3.SELENA-SLEDAI 評分降低≥4分有5篇研究分析52 周時SELENA-SLEDAI 評分降低≥4 分，采用固定效應模型進行meta 分析結果顯示，貝利尤單抗組較對照組的RR=1.28（95%CI1.17～1.40，P＜0.001；I2=0，P=0.95），見圖5。異質性檢驗無明顯差異。

圖5 貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者的SELENA-SLEDAI評分降低≥4分meta分析結果

3.4.SLEDAI 有3 篇中文研究評估了24 周時SLEDAI評分，采用隨機效應模型進行meta分析結果顯示，貝利尤單抗組較對照組治療后SLEDAI評分水平有顯著下降，差異有統計學意義（WMD=-4.77，95%CI-8.67～-0.86，P=0.02；I2=97%，P＜0.001）。見圖6。

圖6 貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者后系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分meta分析結果

4.貝利尤單抗不良反應meta分析結果

納入所有研究均報道了不良事件，英文文獻研究樣本量大，報道不良事件數據完整，因此不良反應meta分析共納入6 項研究；貝利尤單抗組和安慰劑組的總不良事件發生率差異無統計學意義（RR=0.99，95%CI0.96～1.02，P=0.54；I2=0，P=0.90）；兩組嚴重不良事件發生率差異無統計學意義（RR=0.85，95%CI0.64～1.12，P=0.25；I2=57%，P=0.05）；常見不良不良反應如上呼吸道感染、尿路感染、腹瀉、頭痛、關節痛、咳嗽、惡心、背痛、鼻咽炎發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組系統性紅斑狼瘡患者不良事件發生率的meta分析結果

5.發表偏倚

貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者52 周SRI4 的漏斗圖顯示，見圖7A，選取的5 篇文獻研究中4 項研究為大樣本量研究，1 項研究的樣本量相對較小，所有研究都處于漏斗圖的上部，且左右基本對稱；療效結局指標采用Egger’s檢驗進行定量，分析結提示：SRI4（P=0.359），圖7B；SF（P=0.902），圖7C；SELENA-SLEDAI 評分降低≥4 分（P=0.701），圖7D；表明納入分析療效的研究發表偏倚可能較小。

圖7 貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者療效結局指標發表偏倚。A：貝利尤單抗治療系統性紅斑狼瘡患者52 周系統性紅斑狼瘡反應者指數的漏斗圖；B：采用Egger’s檢驗對系統性紅斑狼瘡反應者指數進行定量；C：采用Egger’s檢驗對嚴重發作率進行定量；D：采用Egger’s檢驗對SELENA-SLEDAI評分降低≥4分進行定量

討論

B 淋巴細胞刺激因子屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成員，是維持B 細胞發揮體液免疫的關鍵因素，主要參與調節B 細胞存活、增殖、發育和分化。BLyS 通過與BAFF-R、TACI、BCMA 三種不同受體結合發揮促B細胞分化成熟、參與T細胞活化及促進體液免疫應答等功能［16-19］。BLyS 參與許多自身免疫系統疾病的發病機制。多項研究證實，在SLE 患者的血清中檢測到BLyS 水平異常升高［20-22］。因此，BLyS 成為B 細胞誘導的SLE 新療法的重要分子靶點［23］。根據此研究機制開發出BLyS 抑制劑貝利尤單抗，并且已經完成了幾項大型多中心、安慰劑、隨機對照試驗。SLE 患者在標準治療基礎上附加貝利尤單抗治療后，可獲得較好的臨床效益；目前仍有多項臨床試驗正在研究中［24］。在已完成的一項Ⅱ期臨床試驗數據分析中，將所有貝利尤單抗治療組合并進行生物標志物數據分析；貝利尤單抗組持續治療24周血B細胞亞群計數較基線時降低了30%～59%（P＜0.0001），到第52 周，百分比下降更為明顯，相反，安慰劑組的SLE 血B 細胞亞群與基線相比百分比變化沒有顯著差異［7］。此研究顯示，貝利尤單抗可抑制B淋巴細胞亞群增殖、分化［7］。

既往研究數據表明，標準治療附加貝利尤單抗治療方案對患者病情可產生良好結果，包括降低疾病活動、延緩嚴重發作和減少糖皮質激素暴露。本研究結果顯示，貝利尤單抗治療SLE 患者52 周SRI4 為安慰劑的1.29 倍，表明貝利尤單抗有良好的臨床治療效果，與既往臨床研究結論一致。多項臨床研究結論都表明，貝利尤單抗治療SLE 患者能緩解疾病活動度，延緩器官損害進展，提高患者生活質量等。SRI4 是由SELENA-SLEDAI、BLAG、PGA 三項不同評分共同評估治療后的效果指標。本研究結果顯示，貝利尤單抗組52周時SELENA-SLEDAI評分下降≥4分所占比例為安慰劑組的1.28 倍。有研究評估了24 周時SLEDAI 評分，貝利尤單抗組較對照組治療后下降4.77 分。有研究顯示，在連續72 周接受貝利尤單抗1 mg∕kg 和10 mg∕kg 治療的患者在沒有新的BILAG A 或不超過1 個新的BIRAG B 器官結構域評分分別為69.0%、63.4%，而服用安慰劑治療為58.9%，3組PGA 評分均沒有惡化（增加＜0.3）百分比分別為65.7%、63.0%、58.3%，雖然結果顯示差異無統計學意義，但服用貝利尤單抗的患者似乎有利于延緩器官損傷，病情更穩定［8］。本研究結果顯示，連續服用貝利尤單抗52 周嚴重發作率與安慰劑組比較，差異有統計學意義（RR=0.68，95%CI0.58～0.79，P＜0.001）。有研究顯示，貝利尤單抗組首次SLE 發作的中位時間為67 d，而安慰劑組為83 d；然而，貝利尤單抗治療后第24～52周首次SLE發作的中位時間為154 d，安慰劑組為108 d；這表明長期服用貝利尤單抗更有利于延緩SLE 發作［7］。多項研究結論也支持貝利尤單抗的療效［25-27］。一項研究結果顯示，每周皮下注射貝利尤單抗200 mg 加標準治療較安慰劑組也顯著改善SRI4，減少了嚴重疾病的發作［28］。一項評估10 mg∕kg 貝利尤單抗治療中國SLE 患者長達6 年的研究結果提示，SRI-4 應答者的比例逐漸增加，基線潑尼松等效劑量＞7.5 mg∕d的患者中，劑量減少至≤7.5 mg∕d的患者數量隨著時間的延長而增加；第5 年，第48 周：患者出現嚴重發作者占比13.9%［29］。該結論支持貝利尤單抗能維持長期良好的療效，與其他長期研究的結論一致［30-31］。

本研究顯示，貝利尤單抗組較安慰劑組并未增加總不良反應和嚴重不良反應的發生，最常見的各不良反應事件發生率也未見明顯差異，多數上呼吸道感染、尿路感染、腹瀉、頭痛、關節痛、咳嗽、惡心、背痛為輕癥，不需要特殊治療。最常見的嚴重不良反應為感染，但各研究結果并未提示貝利尤單抗治療增加感染的風險。有一項Ⅳ期臨床試驗顯示，接受貝利尤單抗或安慰劑加標準治療52 周的SLE 患者發生全因死亡率、嚴重感染、機會性感染、腫瘤事件的發生率相似［32］。雖然貝利木單抗組輸液和超敏反應不良事件增加，但發生比例太低，僅0.40%。一項研究貝利尤單抗治療SLE患者長達8年的安全性研究中顯示，每年嚴重不良事件及不良事件發生率保持穩定或下降［33］。

本研究不足之處：⑴納入文獻相對較少，并且各項研究分別在多個國家不同種族之間選擇研究對象，因此對不同種族人群對藥物的療效及不良反應事件發生情況，不能進行亞組分析；⑵SRI4 是由SELENA-SLEDAI、BLAG、PGA 三項不同評分聯合評估，但由于BLAG、PGA 評分只有少數研究可獲取完整數據，因此未進行分析，僅在討論中表述。

綜上所述，貝利尤單抗治療SLE 患者作為附加治療可以降低疾病活動，延緩嚴重發作，減少激素使用量，改善患者癥狀，提高患者生活質量，不會增加患者不良反應及嚴重不良反應的發生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明李浩：文章的選題，研究設計，文獻篩選，數據提取，統計分析，圖表繪制，撰寫文章；李江濤：選題指導，文章的質量控制，對文章整體負責，監督管理；劉丹：文獻篩選、數據提?。焕铐樔A：文獻篩選時有歧異進行討論，統計分析