5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的合成工藝研究

王溥照 何世波 詹一豐 劉明星

[摘 要]以5-氟尿嘧啶為原料，經取代和酰基化反應合成目標化合物5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯，探討反應原料配比、溫度和時間對各步產率的影響。這種抗癌藥物關鍵中間體5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的合成新方法最佳工藝為：第一步反應中原料配比為1∶1.6，反應溫度和時間分別為60℃和2 h；第二步反應中原料配比為1∶10，反應溫度和時間分別為80℃和2 h。產物總收率達65.1%，并經¹H-NMR分析表征。該合成工藝路線具有原料廉價易得、條件溫和、操作簡便等優點。

[關鍵詞]抗癌藥物；5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯；5-氟尿嘧啶；化合物合成

[中圖分類號]R914.4[文獻標識碼]A

5-氟尿嘧啶是治療直腸癌、胃癌、乳腺癌等嘧啶類抗腫瘤藥物，是早期臨床上使用較廣泛的化療藥物之一。然而，該藥物具有骨髓抑制、胃腸道刺激等副作用，因此，5-氟尿嘧啶前體藥物的研發受到廣泛關注，例如，5-氟尿嘧啶-1-乙酸的抗腫瘤效果優于5-氟尿嘧啶，特別是在肝癌的治療上取得了較好的療效^[1]，且對正常心臟成纖維細胞的毒性更低^[2]；卡莫氟（1-己氨基甲酰氟尿嘧啶）由于其可以抑制負責神經酰胺降解的溶酶體酶，在控制癌細胞增殖中起著重要作用，被稱為酸性神經酰胺酶抑制劑^[3-4]，與5-氟尿嘧啶相比，其半衰期更長，毒性更低^[5-6]。5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯是研發5-氟尿嘧啶前體藥物的關鍵中間體，其工藝路線是以5-氟尿嘧啶為起始原料，經取代和酰基化反應合成目標化合物5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯（合成路線見圖1）。本文對其進行了表征分析，探討了工藝參數對產率的影響。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S型集熱式恒溫磁力攪拌器，鄭州長城科工貿有限公司；RE-52型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；WRS-1C型微機熔點儀，上海申光儀器儀表有限公司；SHZ-D型循環水式真空泵，鞏義市予華儀器有限責任公司；400M超導核磁共振波譜儀，安捷倫科技有限公司。

氫氧化鈉、鹽酸、二氯亞砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）；5-氟尿嘧啶；溴乙酸均為分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 5-氟尿嘧啶-1-乙酸（Ⅱ）的合成 將7.5 g（0.13 mol）氫氧化鉀溶于10 mL水中，加入7.0 g（0.048 mol）5-氟尿嘧啶，攪拌30 min后，加入10.0 g（0.08 mol）溴乙酸的水溶液，加熱至60℃反應至終點（TLC跟蹤），冷卻后調pH至2，過濾，固體用水重結晶，得5-氟尿嘧啶-1-乙酸針狀晶體6.2 g，產率為68.7%，m. p. 280～281℃。¹H-NMR（400 MHz， dmso），δ∶13.22（s， 1 H）， 11.91（d， J = 5.0 Hz，1 H）， 8.05（d， J = 6.8 Hz， 1 H）， 4.34（s， 2 H）。

1.2.2 5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯（Ⅰ）的合成 將3.1 g（0.016 mol）5-氟尿嘧啶-1-乙酸置于50 mL圓底燒瓶內，加入12 mL（0.16 mol）二氯亞砜，加入3～5滴DMF，加熱至80℃反應至終點（TLC跟蹤），蒸除剩余的二氯亞砜，得到黃色固體5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯3.2 g，產率為94.7%，m. p. 267～270℃。¹H-NMR（400 MHz， dmso）， δ∶11.87（d， J=5.0 Hz， 1H）， 8.07（dd， J=6.8， 1.8 Hz， 1 H）， 4.34 （s， 2 H）。

2 結果與討論

2.1 不同因素對化合物（Ⅱ）產率的影響

2.1.1 溴乙酸對產率的影響 選擇溴乙酸作為第一步反應的羧甲基試劑，探討不同用量的溴乙酸對化合物（Ⅱ）產率的影響。

由表1可知，在其他反應條件相同情況下，當n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6時，化合物（Ⅱ）的產率為68.7%；繼續增加溴乙酸的量，產率略微降低。因此確定n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6作為第一步反應的最佳配比。

2.1.2 溫度和時間對產率的影響 在n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6以及其他反應條件相同情況下，選擇40℃、50℃、60℃、70℃和80℃作為反應溫度，薄層色譜監測反應，考察溫度和時間對化合物（Ⅱ）產率的影響。

由表2可知，在其他反應條件相同情況下，隨著溫度的升高，反應達到終點的用時逐漸縮短，并且通過薄層硅膠板發現在70℃以后副產物逐漸增多，因此選擇60℃下反應2 h為最優工藝條件。

2.2 不同因素對化合物（Ⅰ）產率的影響

2.2.1 二氯亞砜對產率的影響 二氯亞砜作為酰化試劑，反應過程中產生的副產物較少，主要為HCl和SO₂氣體，且容易處理，用堿水吸收即可處理掉。

由表3可知，在其他反應條件相同情況下，當n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亞砜）=1∶10時，化合物（Ⅰ）的產率為94.7%；繼續增加二氯亞砜的量，產率有所降低，因此確定n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亞砜）=1∶10的摩爾配比作為該步反應的最佳配比。

2.2.2 溫度和時間對產率的影響 在n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亞砜）=1∶10以及其它反應條件相同下，探討反應時間和溫度對化合物（Ⅰ）產率的影響，采用薄層色譜跟蹤反應終點。

由表4可知，反應溫度達到80℃時，原料在2 h時基本達到反應終點。80℃已經達到二氯亞砜的回流溫度，相比于70℃，產率有所增加，因此確定80℃和2 h分別為最優反應溫度和時間。

2.3 化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅰ）的結構表征

由圖2可看出，化合物（Ⅱ）的核磁氫譜圖如下：¹H-NMR（400 MHz， dmso），δ：13.22（s， 1H）， 11.91（d， J = 5.0 Hz，1H）， 8.05（d， J = 6.8 Hz， 1H）， 4.34（s， 2H）。其中：化學位移處于4.34的質子積分面積為2.00，正好對應亞甲基中處于同一環境的兩個質子；化學位移處于8.05的質子積分面積為1.01，對應烯烴碳原子上的一個質子；化學位移處于11.91的質子積分面積為1.01，對應亞氨基上的一個質子；化學位移處于13.22的質子積分面積為1.00，對應羧基上的一個質子。以上可證明合成的化合物是目標產物（Ⅱ）。

由圖3可看出，化合物（Ⅰ）的核磁氫譜圖如下：¹H-NMR（400 MHz， dmso）， δ∶11.87（d， J=5.0 Hz， 1H）， 8.07（dd， J=6.8， 1.8 Hz， 1H）， 4.34（s， 2H）。其中：化學位移處于4.34的質子積分面積為2.05，正好對應亞甲基中處于同一環境的兩個質子；化學位移處于8.07的質子積分面積為1.03，對應烯烴碳原子上的一個質子；化學位移處于11.87的質子積分面積為1.00，對應亞氨基上的一個質子。以上可證明合成的化合物是目標產物（Ⅰ）。

3 結論

本合成工藝以5-氟尿嘧啶為起始原料，經取代、酰基化反應合成得到5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯，兩步反應總收率達65.1%，各步產物經¹H-NMR分析表征并確證，且對每一步的合成工藝進行了優化。該合成路線具有操作步驟簡單、原料易得、條件溫和等優點，可望實現規模化生產。

[ 參 考 文 獻 ]

[1] GRAT H， STUEBINGER A， LORENZ K， et al. Sulfophenol sulfony diphenolurea formaldehyde resins[P]. DE：401477， 1991-11-14.

[2] 馬文超. 5-氟尿嘧啶-1-基乙酸與5-氟尿嘧啶抗腫瘤作用的比較[D]. 哈爾濱：哈爾濱醫科大學， 2012.

[3] FURUKAWA M， KARAKAMA T， KAJI M， et al. Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by repeated dose studies in rats 16） effects of short-term administration of carmofur on spermatogenesis[J]. Journal of Toxicological Sciences， 2000， 25：163-171.

[4] REALINI N， PALESE F， PIZZIRANI D， et al. Acid ceramidase in melanoma： expression， localization and effect of pharmacological Inhibition[J]. Journal of Biological Chemistry，2015， 291（5）：2422-2434.

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[6] ITO K， YAMAGUCHI A， MIURA K， et al. Prospective adjuvant therapy with Mitomycin C and carmofur （HCFU） for colorectal cancer， 10-year follow-up： Tokai HCFU Study Group， the first study for colorectal cancer[J]. Journal of Surgical Oncology， 1996， 62（1）：4-9.

Study on Synthesis Technology of 5-Fluorouracil-1-Acetyl Chloride

WANG Puzhao， HE Shibo， ZHAN Yifeng， LIU Mingxing

（School of Biological Engineering and Food Science， Hubei Univ. of Tech.， Wuhan 430068， China）

Abstract：A new synthetic method of 5-fluorouracil-1-acetyl chloride， a key intermediate of anticancer drugs， was reported. The target compound 5-fluorouracil-1-acetylchloride was synthesized from 5-fluorouracil by substitution and acylation reaction. The effects of raw material ratio， temperature and time on the yield of each step were discussed. The optimum process is as follows： in the first step， the ratio of raw materials is 1∶1.6， the reaction temperature and time are 60℃and 2 h respectively; in the second step， the ratio of raw materials is 1∶10， the reaction temperature and time are 80℃and 2 h respectively. The total yield of the product was 65.1%， which was characterized by¹H-NMR. The synthetic process has the advantages of cheap and easily available raw materials， mild conditions and simple operation.

Keywords：anti-cancer drugs；5-fluorouracil-1-acetyl chloride；5-fluorouracil；Compound synthesis

[責任編校：張 眾]