阿立哌唑聯合丙戊酸鈉對躁狂癥患者神經內分泌指標的影響及療效分析

劉新章 江連 翟紹征

躁狂癥是現代雙相情感障礙概念的先驅，是一種單獨的、循環性精神病[1]。近年來躁狂癥的發病率逐年上升[2]。因而，躁狂癥已經成為臨床工作者關注的熱點疾病之一。目前，臨床對躁狂癥的治療以藥物治療方案為主，其中丙戊酸鈉是常用的藥物之一[3]。然而，隨著進一步探索，發現藥物聯合使用后的療效遠遠高于單一藥物。氯丙嗪聯合丙戊酸鈉是目前臨床使用最為廣泛的治療方案，對躁狂癥患者的病情有較好的控制效果，但是藥物不良反應非常明顯，部分患者很難堅持用藥[4]。阿立哌唑作為一種新型的抗精神藥物，藥物不良反應較低[5]。但是現有研究多以患者用藥后躁狂癥狀的改善情況為主，尚未有研究探究阿立哌唑對患者神經內分泌指標是否同樣具有良好的作用效果。因而，本研究分析阿立哌唑聯合丙戊酸鈉對躁狂癥患者神經內分泌指標及療效的影響，期望為提高臨床療效提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取宜春市第三人民醫院2021 年1—12 月收治的躁狂癥患者80 例為研究對象。納入標準：（1）均符合加拿大最新發布的雙相障礙管理指南中關于躁狂癥的診斷標準[6]；（2）貝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）評分在6 分及以上[7]；（3）年齡≥18 歲。排除標準：（1）對研究用藥無過敏史；（2）肝、腎功能異常；（3）合并其他精神類疾病。以隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各40 例。所有入組患者的家屬均簽署《知情同意書》。研究通過本院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

兩組患者均予以丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）[商品名：德巴金，生產廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010595，規格：0.5 g]口服，每日3 次，第1 周，每次15 mg/kg，第2 周，每次劑量增加至20～30 mg/kg，第3 周每次劑量維持在30 mg/d，共計服用4 周。除此之外，定期監測患者的心腦電圖、肝腎功能、血常規。若患者治療期間發生藥物不良反應，可以視情況為患者增加普萘洛爾及氯硝西泮。對照組：在丙戊酸鈉用藥基礎上增加鹽酸氯丙嗪片（生產廠家：常州康普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H32022161，規格：25 mg）口服，每日3 次，第1 周每次1、2 片；第2 周開始，每日總劑量增加至18～24 片，若患者在此劑量下躁狂癥狀有所緩解，可將每日劑量縮減至4～6 片，共計服用4 周。觀察組：在丙戊酸鈉用藥基礎上增加阿立哌唑口崩片（商品名：博思清，生產廠家：成都康弘藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060521，規格：5 mg）口服，每日1 次，第1 周每日1 片；第2 周開始，每日2 片，隨后根據患者的療效和耐藥性，增加每日劑量，但最高日劑量為6 片，共計服用4 周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）躁狂癥狀：治療前、治療2、4 周后分別采用BRMS 評分對患者的躁狂癥狀進行評價，該評分共計11 項內容，每項內容均以0～4 分表示，總分0～44 分。根據患者總分所屬范圍的不同，將患者劃分為無癥狀（0～5 分）、有癥狀（6～10 分）、有中度癥狀（11～22 分）、有嚴重癥狀（>22 分）4 個等級。（2）臨床療效：根據患者治療前后BRMS 評分的差值，將藥物的治療效果分為顯效（>70%）、有效（30%～70%）、無效（<30%）三個層級。除無效外所有患者例數占本組總例數的百分比即為治療總有效率。差值=（治療后BRMS 評分-治療前BRMS 評分）/治療前BRMS 評分×100%。（3）神經內分泌指標：治療前、治療4 周后分別于患者空腹狀態下抽取靜脈血5 mL，并以3 000 r/min 的速度離心15 min，靜置，取上層清液，采用放射免疫法檢測患者血清中三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、促 甲 狀 腺 激 素（thyroid stimulating hormone，TSH）、皮質醇（cortisol，Cor）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平。試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。（4）不良反應：記錄兩組患者治療過程中藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 21.0 統計學軟件進行分析和處理，經正態性檢驗，計量資料以（±s）表示，以獨立樣本t 檢驗完成組間比較，以配對樣本t 檢驗完成組內兩兩比較；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男25 例，女15 例；年齡18～50 歲，平均（32.19±2.97）歲；病程3～55 個月，平均（28.37±4.21）個月。觀察組男23 例，女17 例；年齡18～49 歲，平均（32.11±2.93）歲；病程3～60個月，平均（28.45±4.17）個月。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

觀察組治療總有效率高于對照組（χ2=5.165，P=0.023），見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組BRMS 評分比較

治療前，兩組BRMS 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后不同階段，兩組BRMS 評分均顯著低于治療前，且觀察組同時期均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組BRMS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組BRMS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05；#與本組治療2 周后比較，P<0.05。

組別 治療前 治療2 周后 治療4 周后對照組（n=40） 14.70±1.57 11.35±1.08* 8.53±1.01*#觀察組（n=40） 14.78±1.83 9.40±1.13* 6.88±0.65*#t 值 -0.196 7.914 8.682 P 值 0.845 <0.001 <0.001

2.4 兩組神經內分泌指標水平變化比較

治療前，兩組患者T3、Cor、ACTH 水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療4 周后，兩組T3、Cor、ACTH 水平均顯著低于治療前，且觀察組均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組神經內分泌指標水平變化比較（±s）

表3 兩組神經內分泌指標水平變化比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 T3（nmol/L）Cor（nmol/L）ACTH（ng/L）治療前 治療4 周后 治療前 治療4 周后 治療前 治療4 周后對照組（n=40） 1.52±0.28 1.29±0.13* 354.26±9.83 313.95±9.54* 71.47±4.38 52.65±4.32*觀察組（n=40） 1.47±0.29 1.13±0.13* 349.79±10.94 288.64±9.52* 73.12±5.23 41.83±3.29*t 值 0.762 5.511 1.924 11.877 -1.524 12.595 P 值 0.448 <0.001 0.058 <0.001 0.132 <0.001

2.5 兩組藥物不良反應發生情況比較

觀察組治療期間主要藥物不良反應為食欲降低、惡心嘔吐、頭暈頭痛，總發生率為10.00%（4/40）；對照組治療期間主要藥物不良反應為心電圖異常、食欲降低、惡心嘔吐、頭暈頭痛，總發生率為27.50%（11/40）。觀察組不良反應發生率顯著低于對照組（χ2=4.021，P=0.045）。

3 討論

由于躁狂癥患者家族史并不明顯，復發率較低，對鋰鹽預防反應不佳，情緒更為旺盛，心血管疾病死亡率更高等特點，與常規的雙相障礙仍舊有所不同[8]。因而，現在已經將其重新劃分為心境障礙的一個獨立單元。心境障礙躁狂癥因其起病急、病情進展快、反復發作，短期內即表現出思維奔放、睡眠需求少、沖動的魯莽行為等明顯癥狀，且嚴重威脅患者身體健康等特點[9]。因而，必須得采用有效的治療措施，在短期內幫助患者控制病情的進一步發展。

本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效率、藥物安全性及用藥后的BRMS 評分均顯著優于對照組，與張志勇等[10]研究結果一致。提示，阿立哌唑聯合丙戊酸鈉能提升躁狂癥患者臨床治療有效率，降低藥物不良反應，并在短期內緩解患者躁狂癥狀。分析其原因在于，丙戊酸鈉是一種針對精神類疾病的情緒穩定劑，主要通過抑制γ-氨基丁酸受體活性，負性調節谷氨酸神經興奮性，進而達到提升腦內γ-氨基丁酸，降低機體興奮性，最終起到改善患者躁狂癥狀的作用[11]。與此同時，丙戊酸鈉還具有保護神經、促進神經再生，抵抗躁狂的作用[12]。但是，單獨的情緒穩定劑對于心境障礙躁狂癥患者而言，起效較慢，無法在短期內實現對患者躁狂癥狀的控制[13]。而且，一旦過度增加患者服用劑量，藥物的不良反應會加重，更不利于躁狂患者病情的穩定。因此，臨床在使用丙戊酸鈉治療躁狂癥時，往往需要聯合使用抗精神類藥物，如氯丙嗪。然而，臨床實踐證明，聯用氯丙嗪后，患者的藥物不良反應發生率依舊很高。因此，有必要繼續探索，為躁狂癥患者選取更加合適的治療藥物。阿立哌唑是一種既可以激動多巴胺受體，又可以調節γ-氨基丁酸A 受體的非典型性抗精神疾病類藥物。因此，阿立哌唑不僅可以平衡機體內多巴胺的分泌水平，還能增加丙戊酸鈉對γ-氨基丁酸的調節作用[14-15]。

本研究結果還顯示，觀察組患者治療后T3、Cor、ACTH 水平均低于對照組，這與賈四杰[16]的研究結果一致。提示，阿立哌唑聯合丙戊酸鈉能改善躁狂癥患者機體內神經內分泌指標的水平。分析其原因在于，T3水平與下丘腦-垂體-甲狀腺軸直接相關；Cor、ACTH 水平與下丘腦-垂體-腎上腺軸直接相關。現有研究發現，下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的改變均與心境障礙躁狂癥患者有密切關系[17-18]。而阿立哌唑既是一種多巴胺受體雙向調節劑，也是一種5-羥色胺受體穩定劑，因而對下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的影響較小，不會誘發機體發生明顯的內分泌紊亂現象[19]。

綜上所述，阿立哌唑聯合丙戊酸鈉能提升躁狂癥患者臨床治療效果，減輕患者躁狂癥狀，緩解藥物不良反應，而其作用的機制可能與改善躁狂癥患者神經內分泌水平有關。