晚期胃癌患者一線使用信迪利單抗聯合SOX方案的療效及療效預測因子分析

陰明妹 馮江山 趙正 趙偉鋒 王朝杰

胃癌（gastric cancer，GC）是常見的胃腸道惡性腫瘤，發病率居全球第5 名，全球每年死于胃癌的患者約有70 多萬[1]，我國胃癌發病率和死亡率在惡性腫瘤中均居第3 位[2]。一般胃癌確診時已是中晚期，已錯過最佳手術時機，目前化療是晚期胃癌的主要治療方式，替吉奧聯合奧沙利鉑（SOX）方案是常用的化療方案，但易出現不良反應。CSCO指南推薦，原癌基因人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性晚期胃癌患者以氟尿嘧啶類藥物聯合鉑類和紫杉類的化療方案為一線治療，但效果并不理想[3]，而又缺乏相應靶向藥物。有研究證明，免疫檢查點抑制劑聯合化療在HER2 陰性晚期胃癌人群中獲益顯著[4]。信迪利單抗是我國上市的程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抗體，具有高穩定及高親和力的特點，但在晚期胃癌的治療中運用較少，缺乏有效數據。近幾年，大量文獻表明胃癌的預后與療效預測因子密切相關。目前未有信迪利單抗聯合SOX 方案用于治療HER2 陰性晚期胃癌的相關研究，因此，本研究以河南省人民醫院收治的43 例晚期胃癌患者為研究對象，分析信迪利單抗聯合SOX 方案的療效及安全性，并分析療效預測因子與預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年5 月—2022 年5 月在本院一線治療接受信迪利單抗聯合SOX 方案的43 例HER2陰性晚期胃癌患者的臨床資料，其中男32 例，女11 例，年齡33～74 歲，中位62（51，67）歲。納入標準：（1）具有組織學確認的不適合手術治療的HER2 陰性局部晚期或轉移性胃癌；（2）根據免疫治療實體瘤臨床療效評價標準（immunotherapy response evaluation criteria in solid tumor，iRECIST）[5]，有至少1 個可測量或可評估病灶；（3）年齡≥18 歲且≤75 歲，性別不限；（4）預計生存時間>3 個月；（5）根據美國東部腫瘤協作組體力狀態（eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS）評分為0～2 分；（6）接受信迪利單抗聯合SOX 方案為一線治療。排除標準：（1）既往接受化療、靶向治療或免疫治療；（2）未經治療的急性或者慢性活動性乙型肝炎或丙型肝炎感染；（3）妊娠期、哺乳期婦女，育齡期婦女及配偶拒絕采取有效的避孕方式避孕；（4）腫瘤明顯侵及大動脈具有較高的出血或穿孔危險；（5）已知異體器官移植史和異體造血干細胞移植史；（6）并發自身免疫性疾病。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 收集數據 本研究收集了43 例患者開始使用信迪利單抗聯合治療前2 周內的中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）=淋巴細胞計數總值×5+血清白蛋白、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）及細胞程序性死亡-配體1（聯合陽性分數）[programmed cell death-ligand 1（combined position score），PD-L1（CPS）]、治療前ECOG PS 評分、腫瘤的分化程度、性別、年齡、免疫治療不良反應等一般臨床資料。

1.2.2 治療方法 信迪利單抗[生產廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規格：10 mL︰100 mg]，靜脈注射標準劑量200 mg，每周期第1 天給藥，聯合使用SOX 方案：奧沙利鉑（生產廠家：深圳海王藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20031048，規格：20 mL︰40 mg），第1 天給藥，130 mg/m2，加入250～500 mL 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注2 h；替吉奧（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20100135，規格：20 mg︰5.8 mg︰19.6 mg），第1～14 天給藥，體表面積<1.25 m2，40 mg 口服，2 次/d，體表面積1.25～1.50 m2，50 mg 口服，2 次/d，體表面積>1.5 m2，60 mg 口服，2 次/d。1 個周期為21 d。

1.3 療效與安全性評估

評估目標病灶患者的客觀腫瘤反應，采用iRECIST 評定，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。計算客觀緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%、疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。從治療開始到影像學進展或因胃癌死亡為無進展生存期（progression free survival，PFS）。從治療開始到因胃癌死亡為總生存期（overall survival，OS）。并在第1 次信迪利單抗聯合治療后每隔4～8 周對腫瘤進行CT 或MRI 評估。在安全性分析方面，根據常見不良事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版記錄使用信迪利單抗相關的不良事件并對其分級[6]。

1.4 隨訪

隨訪方式包括在本院系統查閱電子病歷及電話隨訪，隨訪患者現在一般情況、疾病控制情況、不良反應及是否生存。隨訪截止時間為2022 年12 月31 日。

1.5 統計學處理

本研究采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。對基本特征數據采用描述性統計。生存分布采用Kaplan-Meier 法估算中位PFS 和中位OS，計算其中位數和雙側95%CI，并使用log-rank 檢驗進行比較，采用COX 單因素和多因素回歸模型分析療效預測因子對胃癌預后的影響，獲得獨立預測因子，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料及療效

根據患者的臨床病理資料進行分組，部分患者未檢測PD-L1（CPS）及LDH，故各納入25 例及38 例，見表1。43 例HER2 陰性晚期胃癌患者，中位隨訪時間為15.2 個月，治療周期為5（3，8）個周期，18 例患者死于癌癥。根據iRECIST 的最佳腫瘤應答，未觀察到CR，21 例達到PR，15 例達到SD，7 例 達 到PD，ORR 為48.84%（21/43），DCR為83.72%（36/43）。43 例患者的中位PFS 為8.6 個月[95%CI（7.916，9.284）]， 中 位OS 為16.9 個月[95%CI（14.078，19.722）]。見圖1。

圖1 43例患者生存期的Kaplan-Meier曲線

表1 胃癌患者的臨床病理資料

2.2 療效預測因子生存期比較

2.2.1 分化程度生存分析 低分化組患者的中位PFS 為7.2 個 月[95%CI（4.821，9.579）]， 中 高分 化 組 患 者 中 位PFS 為9.6 個 月[95%CI（7.513，11.687）]，差異有統計學意義（P=0.033）；低分化 組 患 者 的 中 位OS 為15.0 個 月[95%CI（4.698，25.302）]，中高分化組的中位OS 為17.3 個月，差異無統計學意義（P=0.074）。見圖2。

圖2 中高分化組及低分化組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.2 LDH 表達生存分析 LDH 水平正常組與水平升高組患者的中位PFS 分別為8.7 個月[95%CI（8.274，9.126）]與6.5 個月[95%CI（5.167，7.833）]，差異無統計學意義（P=0.065）；LDH 水平正常組患者中位OS 為17.3 個月[95%CI（15.522，19.078）]，

LDH 水平升高組患者中位OS 為9.0 個月[95%CI（0.828，17.172）]，差異無統計學意義（P=0.071）。見圖3。

圖3 LDH正常水平組與LDH水平升高組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.3 PLR 表達生存分析 PLR<198.0 患者的中位PFS 為10.0 個 月[95%CI（8.067，11.933）]，PLR≥198.0 患 者 的 中 位PFS 為7.3 個 月[95%CI（5.488，9.112）]，差異有統計學意義（P=0.024）；PLR<198.0 患者的中位OS 未達到，PLR≥198.0 患者的中位OS 為12.4 個月[95%CI（6.094，18.706）]，差異有統計學意義（P=0.049）。見圖4。

圖4 PLR<198.0組與PLR≥198.0組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.4 NLR 表達生存分析 NLR<2.6 患者的中位PFS 為9.6 個 月[95%CI（7.650，11.550）]，NLR≥2.6患者的中位PFS 為7.2 個月[95%CI（4.752，9.648）]，差異無統計學意義（P=0.062）；NLR<2.6 與NLR≥2.6患者的中位OS 分別為17.3 個月與13.2 個月[95%CI（5.891，20.509）]，差異無統計學意義（P=0.134）。見圖5。

圖5 NLR<2.6組與NLR≥2.6組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.5 PNI 表達生存分析 PNI<45.4 與PNI≥45.4患 者 的 中 位PFS 分 別 為8.2 個 月[95%CI（6.528，9.872）]與10.0 個 月[95%CI（5.637，14.363）]，差異無統計學意義（P=0.066）；PNI<45.4 患者的中位OS為12.4 個 月[95%CI（5.787，19.013）]，PNI≥45.4 患者的中位OS 未達到，差異有統計學意義（P=0.038）。見圖6。

圖6 PNI<45.4組與PNI≥45.4組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.6 PD-L1（CPS）表達生存分析 PD-L1（CPS）<5 與PD-L1（CPS）≥5 的患者中位PFS 分別為5.6個月[95%CI（0.000，11.541）]與10.0 個月[95%CI（6.963，13.037）]，差異無統計學意義（P=0.072）；PD-L1（CPS）<5 患者中位OS 為12.4 個月[95%CI（11.932，12.868）]，PD-L1（CPS）≥5 的患者中位OS 未達到（P=0.032）。見圖7。

圖7 PD-L1（CPS）<5組與PD-L1（CPS）≥5組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.2.7 ECOG PS 評分生存分析 ECOG PS 評分為0～1 分與2 分患者的中位PFS 分別為8.8 個月[95%CI（7.451，10.149）]與6.3 個月[95%CI（2.089，10.511）]，差異有統計學意義（P=0.002）；評分為0～1 分的患者的中位OS 為17.3 個月，ECOG PS 評分為2 分的患者的中位OS 為7.6 個月[95%CI（6.060，9.140）]，差異有統計學意義（P=0.027）。見圖8。

圖8 ECOG PS評分為0～1分組與2分組患者的生存期的Kaplan-Meier曲線

2.3 COX 回歸分析

單因素生存分析結果顯示，PD-L1（CPS）、ECOG PS、PNI 與OS 有關（P<0.05）；分化程度、ECOG PS、PLR 與PFS 有關（P<0.05）。多因素分析結果顯示，PD-L1（CPS）、ECOG PS 是影響晚期胃癌患者OS 的獨立因素（P<0.05），PLR、ECOG PS 是影響晚期胃癌患者PFS 的獨立因素（P<0.05）。見表2、3。

表2 影響晚期胃癌患者OS的單因素與多因素COX回歸分析

表3 影響胃癌患者PFS的單因素與多因素COX回歸分析

2.4 不良反應

治療中常見的不良反應基本與相關文獻一致，嚴重的治療相關的不良反應報告患者4 例（3 級及以上，不統計重復患者），無不良反應致死情況，見表4。

表4 患者隨訪過程中的不良反應分析[例（%）]

3 討論

胃癌是全世界第五位常見的惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第三大原因[7]，化療是治療晚期胃癌的主要手段，可使患者中位OS 延長6.7 個月[8]。HER2是表皮生長因子受體家族的成員，我國胃癌患者HER2 表達陽性率為12%～13%[9]。有研究表明在HER2 陽性晚期胃癌患者使用曲妥珠單抗較安慰劑組中位OS 顯著延長2.7 個月[10]，但HER2 陰性晚期胃癌一線治療仍以化療為主，因此探討新型方案為現在醫學界研究重點。近幾年，免疫治療聯合化療逐漸成為熱點，文獻[11]研究表明在晚期中國胃癌患者中的納武利尤單抗聯合化療較單獨化療的中位OS 延長4.0 個月，中位PFS 延長2.7 個月，免疫治療聯合化療顯著改善了HER2 陰性晚期胃癌患者預后。信迪利單抗（商品名：達伯舒?）是由國內研發的一種新型免疫抑制劑，2018 年正式批準上市，已獲批腫瘤類別包含食管鱗癌、胃或胃食管交界處腺癌等[12-13]，目前已被批準用于晚期胃癌的一線治療[14]，這也為本研究選擇信迪利單抗聯合SOX 方案提供了依據。研究ORIENT-16 表明HER2 陰性晚期胃癌患者使用信迪利單抗聯合XELOX 方案較單用化療的中位OS 明顯延長2.9 個月，證明了免疫治療聯合化療能使胃癌患者明顯受益，為胃癌的治療方面取得了突破性進展。與其他文獻發布的傳統治療或單一新型治療應用相比，本研究中位PFS 延長至8.6 個月，中位OS 達到16.9 個月，且顯示出良好的疾病緩解率及控制率，有生存獲益趨勢。

本研究進一步分析了營養因子、炎癥反應等療效預測因子與胃癌預后的相關性。有研究表明低分化胃癌術后5 年死亡率是高分化及中分化胃癌患者的2.01 倍及1.58 倍[15]。本研究中高分化較低分化患者的中位PFS 延長2.4 個月，說明低分化胃癌與預后不良密切相關。現發現炎癥與營養狀態在腫瘤發展中具有重要影響，大量文獻表明LDH、NLR、PLR 等炎癥標志物、營養因子與患者預后有關[16-17]。NLR 顯示腫瘤患者的炎癥/免疫狀態，NLR 升高會促進炎癥發展、抑制抗腫瘤免疫反應，預后差[18]。PLR是用于預測惡性腫瘤預后的全身免疫炎癥指數，血小板及其衍生物等可使腫瘤細胞逃避免疫系統攻擊，因此，PLR 越高，腫瘤細胞具有更強侵襲性。有研究證明，高NLR 和高PLR 的患者的總體生存率較差[19]，本研究中低PLR 的生存期較高PLR 顯著延長（P<0.05）。惡性腫瘤細胞在充足的氧供應下會發生糖酵解，即瓦氏效應[20]，LDH 是一種糖酵解酶，通過拮抗細胞凋零，使腫瘤細胞對外界耐受，因此LDH 越高預后越差。本研究中雖然差異無統計學意義，但LDH 水平正常組顯示出更好的療效。白蛋白分解代謝為腫瘤生長的主要來源，胃腸道惡性腫瘤會導致患者白蛋白水平降低，導致PNI 降低[21]。本研數據也證明了高PNI 組患者的預后更好（P<0.05）。PD-L1 是Ⅰ型穿膜蛋白，通過作用于細胞膜并激活致癌基因活性，促進腫瘤進展，同時也發現腫瘤微環境中PD-L1 表達的淋巴細胞，可以協助腫瘤細胞免疫逃逸[22]。Wang 等[23]報道過PD-L1（CPS）表達越高，胃癌獲益越明顯。本研究也證明了PD-L1（CPS）表達與胃癌的預后相關，多因素分析顯示高PD-L1（CPS）是延長患者OS 的一個獨立因素。本研究中ECOG PS 為2 分的預后較差（P<0.05），通過多因素分析也證明了ECOG PS 評分為是患者的總生存期[HR=10.111，95%CI（2.022，50.559），P=0.005] 和 無 進 展 生 存 期[HR=3.714，95%CI（1.417，9.734），P=0.008]的獨立良好預測因子。這與國內文獻[24]報道的ECOG PS 評分預后影響因素基本一致。有研究表明年齡、性別也與胃癌預后存在相關性[25-26]，本研究未得出相應的結果，可能與數據量較少、存在偏倚等情況有關。

本研究中，有43 例患者發生相關不良反應，最常見的治療相關不良反應多為1、2 級，惡心嘔吐是最常見的。本研究不良反應的發生率和嚴重程度與文獻[27]是大致一致。但臨床實踐中曾報道過信迪利單抗相關免疫性心肌炎[28]、紫癜樣血管炎[29]，這需要臨床醫生警惕相關情況發生并能及時處理。本研究存在局限性，例如樣本量相對較少，單一機構的經驗，觀察時間有限。

綜上所述，本研究展示了一線使用信迪利單抗聯合SOX 化療方案的有效性及安全性的回顧性分析，并通過進一步分析證明ECOG PS 評分為胃癌的獨立影響因素。最后，還需進一步擴大樣本量，同時也更加期待Ⅲ期的臨床研究能夠證實本研究的發現。