阿柏西普治療糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的效果

張銀虎

黃斑囊樣水腫是糖尿病性視網膜病變的微血管并發癥之一，主要發病原因為糖尿病患者長期處于高糖狀態，其眼組織、神經及血管微循環出現不同程度的改變，致使眼部營養不足及視功能障礙[1-2]。黃斑囊樣水腫的發病率約占糖尿病的10%，且隨著糖尿病病程的延長，發病率逐漸升高，若不加以及時治療，則可導致患者視網膜纖維化、視力低下甚至失明，嚴重降低其生活質量[3-4]。因此，在發病早期給予患者及時有效治療至關重要。糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的臨床主要治療方向為促進水腫吸收并提高視力。血管內皮生長因子（VEGF）是一種可溶性血管生長因子，可增加血管通透性，促進血管再生[5]。臨床多數研究顯示，玻璃體內注射抗VEGF 藥物可有效緩解糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的病變程度[6]。曲安奈德與阿柏西普是臨床常用的抗VEGF 藥物，但目前對于此兩種藥物治療糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的效果對比還缺乏研究。本研究使用平行對照法，對比玻璃體內注射曲安奈德與阿柏西普治療糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年1 月臨清市中醫院收治的100 例糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫患者，使用隨機數字表法分為研究組（n=50）及對照組（n=50）。納入標準：（1）確診為糖尿病；（2）符合糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的診斷標準，且經眼底血管造影確診；（3）未合并其他糖尿病視網膜并發癥；（4）均為單眼發病。排除標準：（1）合并嚴重心肝腎功能異常；（2）研究開始前三個月內接受過玻璃體內注射或激光治療；（3）存在視網膜脫離等既往眼部病變史；（4）存在內眼手術史；（5）存在影響眼底檢查的屈光介質渾濁；（6）妊娠期、哺乳期婦女；（7）合并精神意識障礙。此研究經本院醫學倫理委員會批準通過，患者均知情同意。

1.2 方法

常規消毒鋪巾，表面麻醉，對結膜囊進行60 s的消毒后，使用30G 的針頭在患眼顳部下方距離角膜緣后4 mm 處進針，若為人工晶體，則在3.5 mm處進針。對照組接受玻璃體內注射曲安奈德注射液（生產廠家：昆明積大制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H53021604，規格：1 mL︰40 mg）2 mg。觀察組接受玻璃體內注射阿柏西普眼內注射溶液（生產廠家：Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG，注冊證號：國藥準字SJ20180010，規格：40 mg/mL）2 mg。注射完畢后，使用無菌棉簽對針口進行輕壓，使用氧氟沙星眼膏（生產廠家：參天制藥株式會社，批準文號：H20120542，規格：3.5 g︰10.5 mg）涂抹后并覆蓋針口。術后使用妥布霉素地塞米松滴眼液（生產廠家：上海信誼金朱藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20067439，規格：5 mL︰妥布霉素15 mg 與地塞米松5 mg）滴眼，6 次/d。連續7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床指標 記錄兩組患者的視網膜水腫時間、出血時間及水腫滲出吸收時間。

1.3.2 眼部相關指標 記錄兩組患者的最佳矯正視力、黃斑中心厚度、黃斑區熒光面積、視網膜循環時間及眼底出血面積。

1.3.3 血管生成相關指標 于術前及術后7 d，采集兩組患者的肘靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯免疫吸附試驗檢測VEGF、促血管生成素-1（Ang-1）及促血管生成素-2（Ang-2）及一氧化氮合成酶（NOS）水平。

1.3.4 并發癥發生率 記錄兩組患者并發癥的發生情況，計算發生率。

1.4 統計學處理

應用SPSS 19.0 軟件統計數據，臨床指標等符合正態或近似正態分布的計量資料應用（±s）描述，組間比較應用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；不良反應發生率等計數資料應用率（%）描述，比較應用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料對比

觀 察 組 中 男28 例， 女22 例； 年 齡46～79 歲，平均（59.06±2.14）歲；病程2～8 年，平均（6.32±1.21）年。對照組中男27 例，女23 例；年齡45～79 歲，平均（58.96±2.12）歲；病程2～8 年，平均（6.29±1.19）年。兩組的基線資料相較差異均無統計學意義（P>0.05），可比。

2.2 兩組的臨床指標對比

觀察組的視網膜水腫時間、出血時間及水腫滲出吸收時間相較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床指標對比[周，（±s）]

表1 兩組患者的臨床指標對比[周，（±s）]

水腫滲出吸收時間觀察組（n=50） 4.81±0.22 2.31±0.42 10.70±1.01對照組（n=50） 4.83±0.24 2.32±0.46 10.72±1.03 t 值 0.434 0.114 0.098 P 值 0.665 0.910 0.922組別 視網膜水腫時間視網膜出血時間

2.3 兩組的眼部相關指標對比

術前，兩組的最佳矯正視力、黃斑中心厚度、黃斑區熒光面積、視網膜循環時間、眼底出血面積相較，差異均無統計學意義（P>0.05）；術后7 d，兩組的最佳矯正視力均上升，黃斑中心厚度、黃斑區熒光面積、眼底出血面積均降低，視網膜循環時間均縮短，差異均有統計學意義（P<0.05）；但術后7 d 兩組上述指標相較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者的眼部相關指標對比（±s）

表2 兩組患者的眼部相關指標對比（±s）

*與本組術前比較，P<0.05。

組別 最佳矯正視力黃斑中心厚度（μm）黃斑區熒光面積（μm2）術前 術后7 d 術前 術后7 d 術前 術后7 d觀察組（n=50） 0.06±0.02 0.31±0.05* 453.43±136.54 334.56±132.68* 0.78±0.23 0.59±0.15*對照組（n=50） 0.05±0.03 0.32±0.05* 453.27±134.24 337.76±130.29* 0.77±0.21 0.60±0.13*t 值 1.961 1.000 0.006 0.122 0.227 0.356 P 值 0.053 0.320 0.995 0.903 0.821 0.722組別 視網膜循環時間（min）眼底出血面積（μm2）術前 術后7 d 術前 術后7 d觀察組（n=50） 17.86±3.31 15.02±2.36* 0.72±0.11 0.45±0.11*對照組（n=50） 17.89±3.28 15.04±2.31* 0.70±0.13 0.46±0.14*t 值 0.046 0.043 0.831 0.397 P 值 0.964 0.966 0.408 0.692

2.4 兩組的血管生成相關指標對比

術前，兩組的VEGF、Ang-1、Ang-2 及NOS相較，差異均無統計學意義（P>0.05）；術后7 d，兩組的VEGF、Ang-2 及NOS 均降低，Ang-1 均上升（P<0.05）；術后7 d，觀察組的Ang-2 及NOS均低于對照組，Ang-1 高于對照組（P<0.05）；兩組VEGF 水平相較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者的血管生成相關指標對比（±s）

表3 兩組患者的血管生成相關指標對比（±s）

*與本組術前比較，P<0.05。

組別 VEGF（pg/mL）Ang-1（μg/L）術前 術后7 d 術前 術后7 d觀察組（n=50） 220.43±45.42 97.63±5.43* 8.18±1.25 13.54±2.43*對照組（n=50） 220.49±44.39 98.03±5.49* 8.19±1.23 10.97±2.38*t 值 0.007 0.366 0.040 5.343 P 值 0.995 0.715 0.968 0.000組別 Ang-2（μg/L）NOS（U/mL）術前 術后7 d 術前 術后7 d觀察組（n=50） 6.85±1.13 4.18±0.89* 36.89±6.59 16.78±4.34*對照組（n=50） 6.89±1.15 5.37±1.06* 36.85±6.57 31.24±4.31*t 值 0.175 6.080 0.030 16.717 P 值 0.861 0.000 0.976 0.000

2.5 兩組的并發癥發生率對比

觀察組的并發癥發生率低于對照組（χ2=4.891，P=0.027），見表4。

表4 兩組患者的并發癥發生率對比[例（%）]

3 討論

糖尿病患者的視網膜環境長期處于高糖狀態，使得其血液循環受到阻礙，導致眼底血管結構發生改變，誘發微動脈瘤及新血管生成，從而導致視力降低乃至失明[7-8]。糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的發病機制尚不清晰，多數學者認為機制為糖尿病性視網膜病變可致毛細血管外周細胞減少、內皮細胞增加，基底膜增厚，毛細血管管腔變窄，血液黏滯性增加致使血小板聚集，從而引發微血管瘤、水腫及內出血等[9-10]。激光光凝術、手術、藥物療法均為臨床治療糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的常用療法，但激光光凝術及手術的創傷性大，患者機體應激反應較為強烈，且單獨使用效果欠佳。因此臨床多采用藥物療法予以治療。曲安奈德與阿柏西普均為抗VEGF 藥物，可降低血管通透性，減輕炎癥反應，抑制水腫，從而促進患者視力恢復。

相關研究顯示，糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫患者血清中的VEGF 呈現高表達狀態，且隨病情發展，VEGF 水平可顯著升高，是糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫發生發展的重要因素[11-12]。曲安奈德是一種含氟長效糖皮質激素，可促進血管內皮緊密連接，穩定血-視網膜屏障的結構及功能，通過對下游信號的調節來發揮對VEGF 基因表達的抑制，從而顯著降低毛細血管的通透性[13]。阿柏西普則是一種融合蛋白類藥物，可特異性地結合VEGF-A、VEGF-B，對VEGF-A、VEGF-B 及其受體的信號傳遞具有顯著的抑制效果，從而抑制新生血管的生長[14-15]。本研究結果顯示，兩組患者的臨床指標及眼部相關指標相較差異均無統計學意義（P>0.05），兩者術后的VEGF 水平均降低，但組間相較差異不顯著（P>0.05），可見曲安奈德及阿柏西普均可促進糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫的水腫吸收及滲出，降低黃斑區厚度、減少黃斑區及眼底出血面積等，促進視力恢復。

NOS 是一種重要的血管活性物質，可對眼底微血管血流動力學產生影響，能夠組織白細胞及血小板對血管壁造成的損傷，同時可阻止血管平滑肌細胞的增殖及遷移，減輕血管內皮受損程度[16-17]。Ang-2 可促進內皮細胞的增殖，促進血管生成，Ang-1 能抑制脈絡膜新生血管的生成[18]。本研究結果顯示，觀察組的Ang-2 及NOS 均低于對照組，Ang-1 高于對照組，可見阿柏西普可調節機體Ang-1、Ang-2 及NOS 水平，從而促進眼底微循環恢復正常。

眼內炎、視網膜脫落、玻璃體積血是糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫治療后的常見并發癥，并發癥的出現可降低整體治療效果，部分患者還會接受二次手術治療，增加機體創傷、心理及經濟壓力[19-20]。本研究結果顯示，觀察組的并發癥發生率低于對照組，可見阿柏西普治療糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫具有更高的安全性，優于曲安奈德。

綜上所述，玻璃體內注射曲安奈德與阿柏西普均可促進糖尿病性視網膜病變黃斑囊樣水腫患者視力水平改善，顯著減輕黃斑水腫，但阿柏西普更有助于改善眼底循環，減少并發癥，安全性較高。