絨毛膜羊膜炎發(fā)病機(jī)制及臨床管理的研究進(jìn)展

耿曉萌，史寶海，李玉

1.青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院兒童內(nèi)科，山東泰安 271000；2.泰安市腫瘤防治院放療五科，山東泰安 271000

早期生命事件可對新生兒結(jié)局產(chǎn)生重大影響，目前最引人關(guān)注的是炎癥暴露帶來的長期影響。絨毛膜及羊膜為發(fā)育中的胎兒提供保護(hù)、營養(yǎng)和內(nèi)分泌支持。絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis, CA）對發(fā)育中的胎兒影響深遠(yuǎn)，是早產(chǎn)及死亡的主要風(fēng)險因素。CA 是羊膜內(nèi)炎癥的證據(jù)，而不一定是羊膜內(nèi)感染。羊膜內(nèi)炎癥具有兩種不同的表型，感染性炎癥羊水中含微生物；無菌性炎癥羊水不含微生物，炎癥反應(yīng)輕微。胎膜早破、胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)及短宮頸存在無菌羊膜內(nèi)炎癥，比羊膜內(nèi)感染更常見[1-2]。無菌羊膜內(nèi)炎癥與羊膜內(nèi)感染臨床危害相似，在臨床同樣需引起重視。CA 在孕產(chǎn)婦中發(fā)病率高，且對子代的健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。本文重點(diǎn)介紹CA 定義、病原微生物和感染途徑、臨床管理等方面的新進(jìn)展。

1 絨毛膜羊膜炎的定義

宮內(nèi)感染包括CA、臍帶炎。CA 分為臨床型（clinical chorioamnionitis, CCA）和亞組織型（histologic chorioamnionitis, HCA）。CCA 的診斷依據(jù)是母體發(fā)熱、母體或胎兒心動過速、子宮壓痛、羊水異味、C-反應(yīng)蛋白升高等[3]，其余大部分為HCA。CA指絨毛膜和/或羊膜的炎癥或感染，因微生物侵入羊膜腔和損傷相關(guān)分子模式或警報素而引發(fā)。

CA 的特征是母體的中性粒細(xì)胞在趨化因子的作用下遷移到絨毛膜和羊膜[4]，表現(xiàn)為絨毛膜和/或羊膜內(nèi)的炎癥。當(dāng)炎癥細(xì)胞滲透胎盤的絨毛樹，稱為急性絨毛炎；浸潤涉及臍帶結(jié)構(gòu)稱為急性臍炎，構(gòu)成胎兒炎癥反應(yīng)綜合征（fetal inflammatory response syndrome, FIRS）。急性臍炎與FIRS 的組織學(xué)特征相對應(yīng)；FIRS 同樣存在于無菌羊膜內(nèi)炎癥。

2015 年美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所專家小組研討會將CA 定義為“宮內(nèi)炎癥或感染或兩者兼有之（intra-amniotic inflammation or infection or both, Triple I）”[5]，分為以下3 種情況。

①孤立性母體發(fā)熱：口腔測溫，體溫≥39.0℃一次即診；若38.0℃＜體溫＜39.0℃，30 min 內(nèi)復(fù)測，復(fù)測體溫≥38.0℃為發(fā)熱。

②疑似“Triple I”：沒有明確病因的發(fā)熱加以下任何一種：基線胎兒心動過速（＞160 次/min，持續(xù)≥10 min）；在沒有皮質(zhì)類固醇的情況下，母體白細(xì)胞計數(shù)＞15 000/mm3；宮頸口有明確的膿性液體。

③確診“Triple I”：疑似“Triple I”加以下一項或多項：羊膜腔穿刺術(shù)—證實(shí)革蘭氏陽性菌感染；羊水低糖或微生物培養(yǎng)陽性；胎盤病理學(xué)顯示感染。

2 絨毛膜羊膜炎的發(fā)病機(jī)制

2.1 病原微生物

CA 通常是由毒性相對較低的微生物引起，是一種多菌非傳統(tǒng)感染性疾病，孕婦和胎兒常沒有典型的癥狀。解脲脲原體是引起CA 的主要病原菌，垂直傳播程度從18%～88%，與胎齡成反比。在胎盤檢測出微生物的病例中，解脲脲原體比例達(dá)60%。作為引起CA 的常見病原體之一，B 族鏈球菌（group B streptococcus, GBS）在陰道定植的總患病率為18%，越來越受到關(guān)注[6]。此外，陰道加德納菌、梭桿菌屬、B 族鏈球菌、乳酸桿菌屬、擬桿菌屬也是常見的病原微生物[7]。細(xì)小病毒B19、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹和皰疹病毒、弓形蟲、梅毒、塞卡病毒、梅毒螺旋體、瘧原蟲等也有報道[8]。真菌，特別是白色念珠菌，也可導(dǎo)致CA。

2.2 感染途徑

下生殖道的微生物逆行引起的上行性感染是羊膜內(nèi)感染最常見的途徑。另外，血源性傳播、經(jīng)腹膜腔經(jīng)輸卵管的逆行接種以及侵入性醫(yī)療操作（如多次陰道檢查）時的意外引入也是引起CA 的途徑。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為陰道微生態(tài)失調(diào)會增加CA 的可能性：陰道和口腔微生物群變化增加早產(chǎn)和不良新生兒結(jié)局風(fēng)險，以陰道乳酸桿菌缺乏，加德納菌或解脲脲原體升高為特征的陰道生態(tài)失調(diào)易導(dǎo)致早產(chǎn)[9]。嚴(yán)重CA 的胎盤微生物組研究顯示，解脲脲原體和GBS 的豐度高，而乳酸桿菌的豐度很低，在一定程度上證明了嚴(yán)重CA 和細(xì)菌種類之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[10]?？傊幍郎鷳B(tài)失調(diào)似乎會增加上行性感染和CA 的可能性。

3 絨毛膜羊膜炎的臨床管理

CA 對母嬰健康影響深遠(yuǎn)，增加早產(chǎn)、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）[11]、腦室內(nèi)出血與腦癱等風(fēng)險，有效的預(yù)防策略和產(chǎn)后干預(yù)措施降低母嬰并發(fā)癥是共同的目標(biāo)。目前CA 的主要治療方法包括抗生素、退熱劑、產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇、硫酸鎂治療；N- 乙酰半胱氨酸（Nacetylcysteine,NAC）、干細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)等有望成為CA 的有效干預(yù)措施。

3.1 抗生素治療：絨毛膜羊膜炎的主要治療手段

3.1.1 抗生素治療開始時間 診斷為CCA 時，建議孕婦產(chǎn)時開始使用抗生素，可降低子代肺炎、早發(fā)型敗血癥的發(fā)生率及住院時間，同時可降低產(chǎn)婦產(chǎn)后住院時間及發(fā)熱天數(shù)；剖宮產(chǎn)時，術(shù)前用抗菌溶液清潔陰道可降低術(shù)后感染的發(fā)生率[12]；產(chǎn)后使用抗生素對子宮內(nèi)膜炎和傷口感染風(fēng)險無顯著影響[13]。

3.1.2 抗生素和治療方案的選擇 針對CA 最常用方案是：氨芐西林聯(lián)合慶大霉素；其次為氨芐西林/舒巴坦；剖宮產(chǎn)患者在臍帶鉗夾時即接受單劑量克林霉素。青霉素過敏者，可使用克林霉素或萬古霉素或紅霉素代替氨芐西林[14]。

解脲脲原體是引起CCA 最常見的微生物，在標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療無明顯改善時，強(qiáng)烈建議將解脲脲原體視為感染的原因，靜脈使用頭孢曲松和甲硝唑，同時口服克拉霉素[15]。

對于診斷為CCA 且孕齡≥34 周時，推薦產(chǎn)時抗生素；陰道分娩或剖宮產(chǎn)后可能沒有必要使用抗生素。然而，若在分娩后使用抗生素，單劑抗生素似乎與多次使用效果相近，均可降低產(chǎn)婦感染的風(fēng)險。產(chǎn)婦產(chǎn)后持續(xù)發(fā)熱或敗血癥時可能需要更長時間的抗生素治療。對于孕齡＜34 周診斷為CCA時，需要進(jìn)一步評估、確定最合適的抗生素治療方案。

目前針對產(chǎn)前暴露于CA 的子代抗生素治療可參考美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所專家小組研討會定義的“孤立性母體發(fā)熱”、疑似“Triple I”、確診“Triple I”以及子代患兒出生胎齡和臨床評估來指導(dǎo)。

3.1.3 抗生素治療持續(xù)時間 目前指南建議子代足月兒在等待血培養(yǎng)陰性結(jié)果期間使用36 h 的抗生素。當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)為陰性時，有必要進(jìn)行再評估以指導(dǎo)臨床實(shí)踐中的治療時間。在大多數(shù)外觀良好特別是血培養(yǎng)呈陰性時，無論實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)如何“異常”，沒有足夠的證據(jù)表明需使用抗生素超過48 h。對于母體在分娩前接受廣譜抗生素治療的新生兒，需要更多的研究來認(rèn)識新生兒血培養(yǎng)的有效性，這是使用抗生素治療5 d 或更長時間的常見原因。

3.2 退熱劑

對乙酰氨基酚是CCA 孕婦最常推薦的退熱劑，給藥方式可為口服、直腸或靜脈給藥，靜脈給藥生物利用度高、起效快。未來有必要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)，評估對乙酰氨基酚對CCA 發(fā)熱以及母嬰結(jié)局的影響。

3.3 皮質(zhì)類固醇

產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇的使用是圍產(chǎn)期保健的一個重大進(jìn)步，暴露于CA 可改善母嬰結(jié)局。盡管存在爭議，但目前沒有一個主要研究提供產(chǎn)前使用皮質(zhì)類固醇不利于孕婦和嬰兒的數(shù)據(jù)。近年來，更多的研究支持使用皮質(zhì)類固醇[16]。

產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇可顯著下調(diào)炎癥反應(yīng)，早期和晚期使用均能顯著降低BPD 的風(fēng)險。CA 的孕婦接受任何次數(shù)（≥1 次）的產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇，可降低新生兒病死率及敗血癥的風(fēng)險[17]；胎膜早破伴早產(chǎn)風(fēng)險時，可顯著降低子代死亡、呼吸窘迫綜合征和顱內(nèi)出血的風(fēng)險[18]。盡管大多數(shù)只接受一次產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇，與未接受相比，嬰兒死亡以及神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險顯著降低[19]。Meta 分析顯示，34 周前診斷為CA 的孕婦應(yīng)用皮質(zhì)類固醇，可顯著降低新生兒死亡和其他不良結(jié)局風(fēng)險。

對于7 d 內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦，在24 周≤胎齡＜34 周給予單一療程的產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇已達(dá)成廣泛共識；對于23 周≤胎齡＜24 周時也可以考慮使用產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇[20]。即使是在分娩前24 h 使用，仍可降低新生兒死亡的風(fēng)險。最近一項前瞻性隊列研究顯示，分娩前接受皮質(zhì)類固醇可降低子代病死率，接受時間不同影響病死率：分娩前3 h、3～5 h 及6～12 h 接受，病死率分別下降26%、37%、51%[21]。

總之，對CA 患者至少使用一次產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇，即使是產(chǎn)前3 h 使用，對新生兒仍有益，不會增加敗血癥或其他不良新生兒結(jié)局的風(fēng)險。

3.4 硫酸鎂

CCA 合并早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦產(chǎn)前使用硫酸鎂，可以降低子代腦癱發(fā)病率，但最佳胎齡存在爭議；在不同胎齡的亞組之間使用硫酸鎂，治療效果無明顯差異。Meta 分析同樣認(rèn)為：硫酸鎂對胎兒的神經(jīng)保護(hù)與使用時胎齡之間無顯著相關(guān)性[22]。

約90%的CCA 患者在診斷后12 h 內(nèi)分娩，平均4～8 h。目前關(guān)于硫酸鎂給藥到分娩時間間隔的亞組Meta 分析顯示，間隔＜4 h、4～＜12 h 及≥12 h，硫酸鎂對腦癱的保護(hù)作用相近（P＞0.05）[23]。

總之，目前的證據(jù)支持對24 周≤胎齡＜34 周的CCA 患者在產(chǎn)前使用硫酸鎂治療；23 周≤胎齡＜24周之間也可考慮使用。但不建議為全程使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)而延遲分娩。

3.5 產(chǎn)前暴露于CA 新生兒的有希望的干預(yù)措施

3.5.1 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸（N-acetly cystenine, NAC）是一種抗氧化劑和抗炎劑，目前動物實(shí)驗(yàn)表明：NAC 對產(chǎn)前炎癥暴露引起的新生大鼠腦損傷具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用[24]。新生兒使用NAC 在腦血管調(diào)節(jié)、降低促炎性血管內(nèi)皮生長因子及增加抗炎性白介素-1 受體拮抗劑方面，顯示出有益的效果，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。近期臨床研究表明：診斷為CA 的孕婦產(chǎn)前使用NAC，有希望降低子代病死率和BPD 的發(fā)病率[25]。目前NAC 尚未在臨床大規(guī)模使用，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)探索其安全性和有效性。

3.5.2 干細(xì)胞：一種有前途的潛在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)治療方法 CA 引起的早產(chǎn)兒腦損傷，異體細(xì)胞治療可能是最合適的[26]。間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞的靶向細(xì)胞治療可能有利于CA 導(dǎo)致的早產(chǎn)兒腦損傷的潛在靶向治療，使用上述兩種細(xì)胞可能通過限制炎癥性腦損傷及促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)過程以改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。炎癥可導(dǎo)致白質(zhì)和灰質(zhì)損傷，在早產(chǎn)兒腦損傷中是一個關(guān)鍵角色，間充質(zhì)干細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡可能通過預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞死亡、恢復(fù)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、減少膠質(zhì)細(xì)胞增生和改善長期功能而成為治療早產(chǎn)兒腦損傷的新選擇[27]。然而，目前關(guān)于干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用觀點(diǎn)不一致，尚未在臨床廣泛使用。

3.5.3 免疫調(diào)節(jié) 免疫調(diào)節(jié)的治療策略包括調(diào)節(jié)母體免疫反應(yīng)[28]。另外，有希望通過干預(yù)母體陰道微生物群來調(diào)節(jié)免疫失調(diào)導(dǎo)致的早產(chǎn)和其他嚴(yán)重并發(fā)癥[29]，但目前尚未在臨床上投入使用。新策略應(yīng)能夠更好地預(yù)測CA，并可能使用包括母體代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、免疫組學(xué)等綜合方法定義和描述風(fēng)險患者。

總之，目前CA 的治療及新生兒圍產(chǎn)期治療策略均能在一定程度上降低母嬰不良預(yù)后，但不建議為完成整個療程，延遲分娩。上述治療方案大都是針對疾病過程中與特定疾病相關(guān)的特定方面，還不能從根本上減輕大多數(shù)疾病的家庭及社會負(fù)擔(dān)。未來，需要更多的研究來證實(shí)預(yù)防和治療新策略的有效性和安全性，以期造福于更多的孕產(chǎn)婦及新生兒。