慢性腎病患犬預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素和生存期分析

陳絲雨, 蔣藝佳, 楊騰昆, 夏兆飛

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院, 北京 海淀 100193)

慢性腎病(Chronic kidney disease,CKD)是老齡犬常見(jiàn)的內(nèi)科疾病之一,通常定義為單側(cè)或雙側(cè)腎臟出現(xiàn)結(jié)構(gòu)或功能異常,且持續(xù)存在3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間[1]。在大多數(shù)情況下,CKD是不可逆的和進(jìn)展性的,因此識(shí)別和管理與CKD進(jìn)展相關(guān)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素,對(duì)于延緩CKD患犬發(fā)展為終末期腎病具有重要意義。已有文獻(xiàn)報(bào)道顯示,高磷血癥、低鈣血癥、低蛋白血癥,鈣磷乘積升高,體況評(píng)分降低等風(fēng)險(xiǎn)因素均與存在氮質(zhì)血癥的CKD患犬全因死亡相關(guān)[2]。本試驗(yàn)對(duì)156例CKD患犬進(jìn)行生存分析,探討北京地區(qū)CKD患犬死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素,以期對(duì)CKD的臨床診治提供更多的科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 收集2019年1月—2021年7月,在中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)動(dòng)物醫(yī)院確診為CKD的患犬的臨床資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合以下3個(gè)條件確診為CKD:(1)在水合良好的情況下,3個(gè)月內(nèi)至少出現(xiàn)2次血肌酐升高(≥1.4 mg/dL);(2)尿濃縮能力下降 (尿比重<1.025);(3)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎臟出現(xiàn)相關(guān)慢性病變,如腎臟萎縮、形狀不規(guī)則,實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、皮質(zhì)髓質(zhì)分界不清等。排除存在導(dǎo)致急性死亡合并疾病的患犬。根據(jù)國(guó)際腎病研究學(xué)會(huì)(International Renal Interest Society,IRIS)犬CKD 分期指南[3]對(duì)納入病例進(jìn)行分期,根據(jù)血肌酐濃度,分為CKD 2期 (肌酐介于1.4～2.8 mg/dL)、CKD 3期(肌酐介于2.9～5.0 mg/dL)和CKD 4期(肌酐>5.0 mg/dL)。

1.3 研究方法 本試驗(yàn)采用回顧性研究方法,通過(guò)對(duì)病例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,對(duì)不同分期的CKD患犬生存率進(jìn)行分析,并對(duì)與生存分析相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。

1.4 觀察指標(biāo) 隨訪資料至少有每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次的數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)CKD患犬的發(fā)病時(shí)間、臨床病理學(xué)變化和死亡時(shí)間等信息。所有患犬定期進(jìn)行電話回訪,直到2021年7月達(dá)到研究終點(diǎn)(全因死亡)或研究結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 使用Shapiro Wilk檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),并以“平均值±標(biāo)準(zhǔn)差”或中位數(shù)和極差表示。生存期被定義為從確診到死亡或安樂(lè)死的時(shí)間,研究結(jié)束時(shí)活著的患犬作為刪失數(shù)據(jù)處理。采用Kaplan-Meier生存曲線法分析并繪制生存曲線,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratio,HR),將單因素Cox回歸分析中P<0.1的因素納入多因素Cox回歸分析。所有統(tǒng)計(jì)分析和繪圖均使用R軟件(R Foundation for statistical Computing,Vienna,Austria)進(jìn)行,P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本試驗(yàn)共納入156例CKD患犬,發(fā)病年齡為0.5～20歲,中位年齡為12歲;雌性59例(絕育28例)、雄性97例(去勢(shì)22例);以小型犬為主,共93例,占比59.6%,中型犬29例,大型犬34例;根據(jù)IRIS犬CKD分期指南進(jìn)行分期,其中CKD 2期62例,CKD 3期42例,CKD 4期52例。隨訪結(jié)果:128例患犬死亡,28例存活。

2.2 單因素Cox回歸分析 將14項(xiàng)臨床病理學(xué)參數(shù)進(jìn)行Cox單因素分析,參考臨界點(diǎn)根據(jù)IRIS CKD分期指南和中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)教學(xué)動(dòng)物醫(yī)院獸醫(yī)參考實(shí)驗(yàn)室(紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞總數(shù)、白蛋白、尿素氮、總鈣、血磷和血液酸堿度)標(biāo)準(zhǔn)確定。結(jié)果顯示,CKD分期、尿素氮濃度、血磷濃度、鈣磷乘積、白蛋白水平、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞總數(shù)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血液酸堿度和收縮壓與預(yù)后顯著相關(guān)(P<0.05),而患病動(dòng)物年齡、性別、體型和總鈣濃度與預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 CKD患犬死亡風(fēng)險(xiǎn)單因素Cox回歸分析

2.3 多因素Cox回歸分析 將單因素Cox回歸分析中與預(yù)后顯著相關(guān)的指標(biāo)納入多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示,與CKD 2期相比,CKD 3期和4期HR分別為2.46(95% CI:1.27～4.78,P=0.008)和4.38(95% CI:2.15～8.96,P<0.001)。鈣磷乘積升高(P=0.022)、CRP升高(P=0.008)和血液pH降低(P=0.003),患犬死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。而尿素氮升高(P=0.941)、血磷升高(P=0.518)、白細(xì)胞總數(shù)升高(P=0.206)、紅細(xì)胞壓積降低(P=0.44)和白蛋白降低(P=0.474)沒(méi)有顯著的風(fēng)險(xiǎn)比,見(jiàn)表2。

表2 CKD患犬死亡風(fēng)險(xiǎn)多因素Cox回歸分析

2.4 Kaplan-Meier生存曲線分析 CKD患犬的總中位生存期為190(43,1 430) d,其中CKD 2期、3期和4期的中位生存期分別為640 d(95% CI:431.4～848.6)、114 d(95% CI:7.1～220.9)和21 d(95% CI:10.4～31.6)。隨著CKD不斷進(jìn)展,患犬的生存率極顯著降低(P<0.000 1),見(jiàn)圖1。

圖1 CKD不同分期患犬的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

慢性腎病是犬最常見(jiàn)的腎臟疾病,總體患病率因病例群體來(lái)源和病例納入標(biāo)準(zhǔn)的不同而存在較大差異,分別是0.05%、0.9%、0.5%～1.5%和3.74%[4]。CKD的臨床過(guò)程往往是進(jìn)行性且不可逆的,最終會(huì)出現(xiàn)氮質(zhì)血癥和尿毒癥[1]。本試驗(yàn)納入的協(xié)變量都是CKD患犬常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥,識(shí)別和管理這些危險(xiǎn)因素,有助于預(yù)防或減緩 CKD 的發(fā)展,為臨床選擇更合理的治療措施提供科學(xué)依據(jù),對(duì)改善患犬生存質(zhì)量、提高生存率具有重要意義。IRIS發(fā)布了犬貓CKD分期指南,認(rèn)為腎病分期與患病動(dòng)物生存期密切相關(guān)[5]。本試驗(yàn)也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn),隨著血肌酐濃度逐漸上升,CKD分期逐漸增加,CKD患犬的累積生存率顯著降低。

本試驗(yàn)單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型結(jié)果顯示,CKD患犬發(fā)病年齡、性別、體型和總鈣濃度對(duì)CKD預(yù)后沒(méi)有顯著影響;而CKD分期(3期和4期)、低白蛋白血癥、高磷血癥和高鈣磷乘積與CKD犬全因死亡的危險(xiǎn)因素相關(guān),與既往研究結(jié)果類(lèi)似[2,6]。

但多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型結(jié)果顯示,僅CKD分期(3期和4期)、高鈣磷乘積、酸血癥和高CRP是CKD預(yù)后不良的獨(dú)立影響因子。早期慢性腎病很少出現(xiàn)鈣、磷的紊亂,隨著CKD患犬功能性腎單位數(shù)量減少,腎小球?yàn)V過(guò)率降低,排泄尿液中磷酸根離子的能力降低,出現(xiàn)磷酸鹽潴留。而血液中循環(huán)磷酸鹽的增加與離子鈣形成復(fù)合物,導(dǎo)致離子鈣濃度降低。當(dāng)鈣磷乘積超過(guò)70 mg2/dL2時(shí),患病動(dòng)物更有可能發(fā)生軟組織礦化,所以控制高磷血癥、降低鈣磷乘積可在一定程度上延緩CKD患犬進(jìn)展至終末期腎病。

代謝性酸中毒是CKD患犬常見(jiàn)的并發(fā)癥,但目前僅有較少報(bào)道評(píng)估CKD患犬的酸堿狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響。Elliott等[7]曾發(fā)表過(guò)HCO3-的降低可能與CKD患貓的死亡有關(guān),而Kuwahara等[8]的研究未發(fā)現(xiàn)CKD患貓存活組和死亡組之間的HCO3-存在顯著差異,這可能是因?yàn)闃颖緮?shù)量不足。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),正常的血液酸堿度是CKD患犬疾病進(jìn)展的保護(hù)因素,而代謝性酸中毒則會(huì)增加CKD患犬的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此,在CKD患犬的臨床醫(yī)療管理中,注重對(duì)血?dú)獾谋O(jiān)測(cè)和管理也是有益的。

血清CRP濃度在許多感染和炎癥狀態(tài)中顯著升高,可以為臨床獸醫(yī)提供重要的診斷信息。然而,慢性微炎癥狀態(tài)在犬腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。Raila等[9]的研究顯示,急性期炎癥反應(yīng)與CKD患犬腎功能有關(guān),表現(xiàn)為血清CRP與血清肌酐升高顯著相關(guān)。Javard等[10]在CKD患貓上也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。本試驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)高血清CRP濃度(>20 mg/L)是CKD患犬預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),這一發(fā)現(xiàn)值得在CKD患犬上進(jìn)一步研究,以確定CRP在這種情況下的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述,本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CKD患犬發(fā)病時(shí)處于CKD 3期或者4期,伴有高鈣磷乘積,高CRP水平和代謝性酸中毒是CKD預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素,但低白蛋白血癥、貧血、高磷血癥和高血壓在預(yù)后不良中也起到重要作用,對(duì)于這部分患犬,應(yīng)加強(qiáng)相應(yīng)的監(jiān)測(cè),早期給予積極的治療。