基于FAERS 數據庫的司來帕格藥品不良事件信號挖掘與分析*

何曉東，劉慧敏，柯昌虎，李 華，李志浩

（湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院，湖北 十堰 442008）

肺動脈高壓（PH）由于發病機制復雜，致病途徑多樣，治療效果欠佳，預后差。近年來，隨著靶向藥物的應用，PH的治療取得了長足的進展，大幅提高了患者的生存質量［1-2］。司來帕格為高選擇性長效非前列腺素類前列環素受體激動劑，可改善損傷的肺動脈內皮依賴性舒張，并可能抑制肺平滑肌細胞的增殖與肺血管壁的增厚。與已上市治療PH 的前列環素類藥物相比，司來帕格是首個口服制劑，使用方便，避免了靜脈給藥的注射部位反應及吸入劑型的咽喉刺激反應和咳嗽，提高了患者的治療依從性［3］。2015 年12 月22 日，司來帕格獲批于美國上市；2018 年12 月7 日，作為臨床急需品種通過優先審評程序進入中國市場，獲批用于治療PH 以延緩疾病進展及降低住院風險［4］。隨著司來帕格在國內外的廣泛使用，其藥品不良事件（ADE）報告也逐漸增多，但基于真實世界的不良反應（ADR）數據分析尚未見報道。本研究中擬通過美國食品和藥物管理局藥品不良事件報告系統（FAERS）數據庫，利用數據挖掘技術分析真實世界的司來帕格ADE 信號，為臨床安全用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

數據來源于FAERS 數據庫，結合司來帕格上市時間，下載2015 年第4 季度至2022 年第4 季度的美國信息互換標準代碼（ASCII）數據包，每個數據包均包含DEMO（人口學信息）、DRUG（藥品）、INDI（適應證）、REAC（不良事件）、OUTC（結局）、THER（治療過程）、RPSR（來源）等7個數據表。

1.2 數據提取與處理

將下載的29 個季度數據包導入MySQL 8.0 數據庫，通過關鍵字段primary id 在7 個數據表之間建立映射關系。使用SQL 命令刪除所有重復病例和報告，通過數據庫管理工具Navicat在DRUG 數據表中drugname和prod_ai字段分別以通用名（SELEXIPAG）和商品名（UPTRAVI）為關鍵詞，并設置role_cod 字段為“PS”，篩選出所有以司來帕格為首要懷疑藥物（PS）的相關ADE 報告。由于FAERS 數據庫中的各術語均按《監管活動醫學詞典》（MedDRA）編碼，故本研究中亦采用MedDRA 25.1 中的首選系統器官分類（SOC）和首選術語（PT）對檢索出的ADE信號進行歸類分析。

1.3 ADE 信號挖掘

采用比值失衡法中的報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法分別計算ROR值和PRR值，篩選藥物潛在ADE 信號［5-7］。由于兩種方法的靈敏度較高（易出現假陽性信號），故將結果重合者視為有效ADE 信號。兩種方法的計算公式及閾值見表1和表2。

表1 比例失衡法四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality

表2 ROR法和PRR法計算公式及閾值Tab.2 Formula and threshold value of ROR and PRR

2 結果

2.1 ADE 報告基本情況

經數據清洗，FAERS 共收到28 644 757 份ADE 報告，其中以司來帕格為PS的ADE 報告9 391份，涉及PT 60 506 個，其中嚴重ADE 報告共7 251 份（例）。ADE 報告基本情況見表3，其中僅列出報告數量排名前3 的報告國家。患者年齡主要分布在19～64歲，中位年齡63歲。ADE 報告者職業主要為醫師和其他醫務人員。報告國家中，中國僅上報8例。

表3 司來帕格相關ADE報告基本信息（n=9 391）Tab.3 Basic information of the selexipag - associated ADE reports（n=9 391）

2.2 ADE 信號檢測結果

ROR 法和PRR 法計算結果高度重合，共得到ADE信號373個。經過多重篩選，排除產品本身問題、用藥錯誤、各類操作、與原發疾病相關等干擾因素所致ADE 信號217 個，最終獲得156 個有效信號，涉及20 個SOC，28 781 個PT 信號。按各SOC 累計報告數排序，排名前5 的分別為胃腸系統疾病，各類神經系統疾病，各種肌肉骨骼及結締組織疾病，呼吸系統、胸及縱隔疾病，血管與淋巴管類疾病，其中胃腸系統疾病主要為腹瀉、惡心、嘔吐等。有94 個PT 信號在國內已上市的藥品說明書中未被提及，主要集中于胃腸系統疾病（如胃食管反流、便血、胃腸動力障礙等）、呼吸系統、胸及縱隔疾病（如鼻衄、流涕等）和各類檢查指標異常（如腦利尿鈉肽升高、血肌酐升高等）。ADE 信號累及系統/ 器官見表4，各SOC 下報告數排前3 的PT 信號分析結果見表5（a表示在我國藥品說明書中未提及的ADE，表6同）。

表4 司來帕格ADE信號累及系統/器官Tab.4 Systems/organs involved in selexipag-associated ADE signals

表6 FAERS中發生頻次和信號強度排名前20的司來帕格ADE的PTTab.6 PT of top 20 selexipag - associated ADE with high frequency and signal strength in FAERS

2.3 PT 信號分析

對司來帕格PT 信號發生頻次進行分析，排名前20的PT 信號主要集中在胃腸系統疾病、各類神經系統疾病和各種肌肉骨骼及結締組織疾病，排名前5 的PT 信號分別是頭痛、腹瀉、惡心、死亡和頜骨疼痛。有5 種PT信號在藥品說明書中未被提及。

以ROR 法對司來帕格PT 信號強度進行分析，信號強度排名前20 的PT 信號主要集中在胃腸系統疾病、各類檢查異常和各種肌肉骨骼及結締組織疾病，有14 種PT 信號在國內藥品說明書中未被提及。PT 信號強度排名前5 的分別是頜骨疼痛、心搏出量升高、腦利尿鈉肽升高、十二指腸腫瘤和偏肺病毒感染，除頜骨疼痛和心搏出量升高外，其余3 種PT 信號在我國司來帕格藥品說明書中均未被提及。詳見表6。

3 討論

3.1 ADE 特點分析

本研究結果顯示，在司來帕格ADE 報告中，女性患者遠多于男性患者，與PH 流行病學數據大致相符［8］，提示女性患者更應關注用藥風險。雖然PH 的平均發病年齡為36 歲，但司來帕格ADE 報告中年齡在41～60 歲的患者僅占31.27%，61 歲及以上患者占54.80%，該結果提示老年人使用司來帕格的ADE 發生率較青壯年高，應重點關注老年人的用藥安全。在ADE 上報國家中，上報例數最多的是美國，這與該藥首先在美國上市有關。中國僅上報了8 例，鑒于司來帕格在國內上市不久，用藥數據缺乏，提示對我國人群用藥安全性分析時應充分評估風險。

3.2 常見ADE 信號分析

有研究顯示，司來帕格常見ADR 為頭痛、腹瀉和惡心，其他ADR 包括下頜痛、嘔吐、肌肉骨骼疼痛、面部潮紅、甲狀腺功能亢進等［9-11］。本研究中共挖掘出156個司來帕格有效ADE 信號，發生頻率高的ADE 有頭痛、腹瀉、惡心、頜骨疼痛、關節痛等。ADE 主要集中在胃腸道系統、神經系統和肌肉骨骼系統，與司來帕格藥品說明書及以往文獻報道基本一致，說明本研究結果較可靠。司來帕格常見ADR 主要與其藥理作用有關，其在體內選擇性地與前列環素受體結合，產生擴血管、抗血管平滑肌細胞增殖和抗血管纖維化作用，與貝前列素鈉等其他前列環素類藥物一樣，司來帕格也能產生一系列特有的ADR，如頭痛、腹瀉、惡心、頜骨疼痛、關節痛等［12］。文獻報道顯示，司來帕格上述典型ADR 多可預見，且具有劑量依賴性，一般多出現于藥物劑量調整期間，治療一段時間后患者多可耐受，維持階段ADR 發生率顯著降低［13］。這些ADR 嚴重程度大部分為輕度至中度，因此，在使用司來帕格時，患者一旦出現上述ADR，應逐漸減少司來帕格用量并采取對癥處理措施，而不是立即中斷治療。與食物同時服用可減輕司來帕格相關ADR［14］。

3.3 嚴重ADE 信號分析

本研究中共檢索到7 251 例嚴重ADE 報告，其中以住院（或延長住院時間）和死亡為主。在嚴重ADE 報告中，患者中位年齡為64歲，65歲以上患者有2 819例，以女性患者居多（5 074例）。司來帕格獲批用于治療PH，以延緩疾病進展及降低因PH 而住院的風險。1981 年美國國立衛生研究院數據顯示，特發性PH 的平均發病年齡為36歲，以女性為主［15］。在缺乏靶向藥物的傳統治療手段里，特發性PH中位生存期僅2.8年，1，3，5年生存率分別為68%，48%，34%［16］。在靶向藥物廣泛應用后，特發性PH 1，3，5 年生存率分別提高至85%，68%，57%，長期生存率顯著提高［17］。基于隨機對照試驗的Meta 分析結果顯示，司來帕格顯著降低PH 患者惡化/死亡風險，提高心功能分級，降低肺動脈壓力［18］。因此，本研究中挖掘出的住院、死亡等嚴重ADE考慮可能與患者原發疾病進展相關，是否與司來帕格用藥相關還需高質量臨床研究進一步驗證，司來帕格作為長效的口服前列環素受體激動劑，仍是PH治療的重要選擇之一。

3.4 國內藥品說明書中未提及ADE 信號分析

藥品上市前由于研究的局限性（如樣本量較小，用藥時間段等），一些遲發或罕見的ADR 往往難以發現，通過對FAERS 數據庫挖掘，可彌補藥物臨床安全性的不足。本研究中共檢測出94 個國內藥品說明書中未收錄的PT 信號，部分ADE（如呼吸困難、充血性心力衰竭等ADR）未被收錄，可能是因為這些ADE 與部分HP 患者的呼吸困難癥狀出現了重疊，表明司來帕格有可能加重HP 患者的呼吸困難、心力衰竭等，所以這些ADE依然不能被排除，仍值得臨床注意。此外，本研究中還挖掘出肺炎、失眠、乏力等發生頻率較高且藥品說明書未記載的ADE 信號。PH 的臨床癥狀主要表現為進行性右心功能不全的相關癥狀，常為勞累后誘發，表現為疲勞、呼吸困難、胸悶、胸痛和暈厥，部分患者還可表現為干咳和運動誘發的惡心、嘔吐，晚期患者靜息狀態下可有癥狀發作［19］，本次挖掘出的肺炎、失眠、乏力等ADE信號可能與PH患者進行性右心功能不全相關。

3.5 本研究的局限性

本研究仍存在一定的局限性，首先，研究數據來源于FAERS 數據庫，數據完整性差，存在部分數據漏報現象。其次，由于無法獲得使用司來帕格未發生ADE 的患者數量，因此無法計算藥物整體ADE 發生率。最后，ROR 法和PRR 法作為計算工具，只能說明藥物與ADE之間的聯系強度，無法直接表明兩者之間的因果關系，具體情況還要結合既往文獻和臨床使用加以佐證。

3.6 小結

綜上所述，本研究中基于FAERS 數據庫，在真實世界中全面深入地分析了司來帕格上市以來的ADE 發生情況，為國內藥品說明書的完善提供了新的補充，也給臨床安全用藥提供了客觀依據。司來帕格在臨床使用過程中還需進一步加強藥學監護，定期監測，保障患者用藥安全。同時應用多種研究方法互補，進一步明確相關ADE 與目標藥品之間的因果關系，進一步評估分析目標藥品新的ADR。