血清白細胞介素-35在腦梗死合并肺部感染患者中的動態變化及意義

田杰 沈蓉 馮倩 周華

作者簡介：田杰，女，本科，主治醫師。

通信作者：周華

【摘要】 目的 研究腦梗死及腦梗死合并肺部感染患者血清白細胞介素-35（interleukinIL-35）動態演變，為臨床研究提供依據。方法 回顧性選取蘇州市立醫院神經內科2019年12月—2020年12月住院的腦梗死患者60例，其中30例合并肺部感染者為A組，另30例未合并肺部感染者為B組，再隨機抽取同期健康人員30名為C組；A、B組患者分別于發病后24 h、48 h、7 d抽取靜脈血清IL-35，C組健康人員于入組當天空腹抽取靜脈血清IL-35；比較A+B、C組IL-35指標的差異及A、B組24 h、48 h、7 d的變化規律。結果 A、B組發病后24 h血清IL-35濃度低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），隨后呈動態上升的趨勢，至發病后7 d接近正常水平；A、B組各時間點比較發現，A組血清IL-35濃度發病后24 h、發病后48 h及發病后7 d均比B組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 腦梗死發生后，患者血清中IL-35的濃度在發病后24 h最低，隨后逐漸上升，至發病后7 d升高到接近正常水平，且合并肺部感染者，血清IL-35濃度降低更明顯。

【關鍵詞】 腦梗死；白細胞介素-35；肺部感染

中圖分類號：R743.32? ? ?文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）31-0053-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.31.018

流行病學調查研究顯示，腦卒中已超過缺血性心臟病、肺癌等，居于我國致死疾病之首[1-3]，而急性腦梗死是我國腦卒中的常見類型，占腦卒中的69.6%[4]，且致殘率及致死率高，給居民造成了嚴重的經濟負擔[3，5]。中風誘發的免疫抑制綜合征（stroke-induced immunodepression syndrome ，SIDS）不止能減輕炎癥反應，保護腦組織，還能削弱人體抵抗力，導致感染[6]。肺部感染是急性腦梗死的常見感染并發癥，不僅延長了住院時間及增加住院費用，給患者造成嚴重的經濟負擔，還增加了腦梗死患者的病死率[7]。IL-35為抑制性細胞因子，是IL-12家族中的一員，由EBI3和IL-12P35亞基非共價結合組成，由調節T細胞和B細胞分泌[8-9]，在促炎細胞因子（腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、IL-1β）引起炎癥后，IL-35可以在人非T細胞中上調[10-11]。而相關研究證實，TNF-α、IL-6的水平與腦動脈狹窄程度相關[12]；小鼠動物模型研究顯示，IL-35在腦缺血再灌注損傷早期呈下降趨勢，損傷后12 h達最低，12 h～7 d呈緩慢恢復趨勢[13]。故根據上述研究結論，進一步研究IL-35在腦梗死及腦梗死合并肺部感染患者血清中的變化規律，為卒中后腦保護臨床藥物開發提供新的依據。

1? ?對象與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2019年12月—2020年12月蘇州市立醫院神經內科住院的腦梗死患者60例，30例合并肺部感染者為A組，30例未合并肺部感染者為B組，另選取同期健康人群30名為C組。3組研究對象的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1），具有可比性。

納入標準：根據患者臨床表現和有新發神經系統缺損體征，結合頭顱CT排除外腦出血及顱內占位，診斷為腦梗死，且后期經頭顱磁共振成像（MRI）確診為腦梗死（診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》）；患者腦梗死發病到入院時間小于24 h，且能在發病24 h內完成首次IL-35抽血化驗；向患者及家屬講解本次研究的目的和方法，并獲得患者及家屬的同意并簽署同意書；A組患者除符合上述標準外，需合并咳嗽、咳痰癥狀，經胸部CT證實合并肺部感染。排除標準：合并嚴重心肺肝腎功能不全者；合并其他部位感染者；合并惡性腫瘤者；合并系統性紅斑狼瘡、多發性硬化及其他自身免疫性疾病者。所有研究對象均知曉本研究情況并簽署知情同意書。本研究經該院醫學倫理委員會審核批準（編號：KL901191）。

1.2 方法 A、B組患者于發病后24 h、發病48 h、發病后7 d分別抽取靜脈血清檢測IL-35，C組健康人員于入組當天空腹抽取靜脈血清檢測IL-35。測定血液收集及IL-35，抽取靜脈血2 mL，用肝素抗凝，

1 500 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min，完全分離血漿，按照統一要求標準編號，保存于-80 ℃冰箱中待檢測，所有標本收集完成后，采用美國Adlitteram daignostic Laboratories 提供的雙抗夾心酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒檢測血漿IL-35濃度，檢測方法嚴格按照試驗設計的步驟進行。

1.3 觀察指標 觀察A、B組24 h與C組血漿IL-35濃度是否有差異，A、B組24 h、48 h及7 d血漿IL-35濃度變化規律及有無差異。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用x±s表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學

意義。

2? ?結果

2.1 腦梗死患者（24 h）與非腦梗死患者IL-35質量濃度比較 腦梗死組（A+B組）發病后24 h的血清IL-35質量濃度為（69.75±12.67）pg/mL，低于C組的（106.97±11.56）pg/mL，差異有統計學意義（t=9.85，P＜0.001）。

2.2 A、B? ?2組患者3個時間點IL-35濃度比較 整體分析發現，2組患者時間、組間、交互作用比較差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較，2組患者發病后24 h、48 h、7 d的IL-35水平逐漸升高；組間比較，A組患者發病后24 h、48 h、7 d的IL-35水平均低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

3? ?討論

腦梗死是目前我國居民主要死亡原因之一，特別是對于合并肺部感染的患者，有較高的致殘率，給國民經濟造成嚴重的負擔。腦組織發生缺血后，死亡和損傷的細胞通過釋放DAMPs激活小膠質細胞、巨噬細胞等，導致一系列的炎癥細胞因子釋放[14-15]，其中以IL-1、IL-6和TNF-α升高最為明顯[16]，在腦組織缺血后12～24 h達高峰[17]。IL-35是2007年新提出的細胞因子，為一種抑制性細胞因子，屬IL-12細胞因子家族中的一員，與IL-12同享IL-12p35亞基，與IL-27同享EBI3亞基[11]。研究表明，IL-35在多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等自身免疫性疾病中分泌減少[18]，而在許多惡性腫瘤疾病中表達升高，并被證實和胃癌進展及肺部轉移相關[19-20]。目前IL-35與腦血管病的研究尚少，部分研究認為，IL-35的表達與頸部血管斑塊的穩定性相關，IL-35高表達提示頸部血管斑塊穩定性更差[21-22]。動物模型研究顯示，腦組織灌注損傷后，腦組織中IL-35 mRNA及蛋白表達呈先降低后升高的趨勢[23]。但是，腦梗死患者對IL-35表達如何，是否與動物模型表達相似，目前未見類似研究。本研究以動物模型為基礎，開展了腦梗死患者發病后各時間點對IL-35表達的研究，結果顯示，與動物模型相似，腦梗死患者對IL-35表達亦呈先降低后升高的趨勢，發病后24 h最低，隨后逐漸升高，至發病后7 d腦梗死未合并肺部感染組血清IL-35接近正常水平，而腦梗死合并肺部感染組亦呈先降低后升高趨勢，但比腦梗死未合并感染組降低更為明顯，至發病7 d仍低于正常水平。感染后，炎癥細胞因子釋放增加，可促進B細胞分化，使IL-35表達增加。本研究提示，腦梗死合并肺部感染組發病早期IL-35降低更為明顯，考慮可能與使用抗生素治療導致B細胞數量下降相關[23]。

腦梗死后患者的IL-35表達減低，且腦梗死合并肺部感染組IL-35降低更明顯，是否提示腦梗死早期IL-35表達越低，越易并發肺部感染呢？IL-35在腦梗死中扮演什么樣的角色？是否可以像治療自身免疫性疾病那樣，通過rIL-35干預來改善腦梗死患者的預后及降低肺部感染并發癥的發生率呢？進一步動物模型研究中采用rIL-35對腦缺血動物模型進行干預，結果顯示，于預后減小了梗死面積及改善了神經功能恢復，提示rIL-35在缺血腦組織中有保護作用，且干預后可使炎癥因子IL-1、IL-6表達減少，提示rIL-35對腦組織的保護作用可能是通過減少炎癥因子來實現的[23]。這為臨床研究提供依據。在腦梗死患者中，rIL-35是否具有保護缺血腦組織，減小梗死面積及改善神經功能恢復的作用，需待進一步的臨床研究證實。

綜上所述，IL-35作為一種抑制性細胞因子，在腦梗死發病后早期呈下降趨勢，隨后逐漸上升，至發病后7 d接近正常水平，且血清IL-35水平與腦梗死患者并發肺部感染密切相關，這一發現有助于探討腦梗死患者并發肺部感染的發生機制及開發防治肺部感染的藥物。本研究樣本量偏少，在今后研究中可進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，并探索可升高IL-35的藥物，從而降低腦梗死患者肺部感染的發生率，促進腦梗死患者早日恢復，降低死亡率及致殘率。

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（收稿日期：2023-08-04）