基于VOSviewer可視化分析胃癌免疫治療的研究熱點與前沿

陳桂金，林薇，張超暉，朱碧純，趙麗紅

溫州醫科大學 圖書館（期刊社），浙江 溫州 325035

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。據WHO國際癌癥研究機構發布的2020 年數據顯示，胃癌的新發病例數和死亡病例數分別居全球腫瘤的第5和第4位[1]。我國是胃癌大國，新發病例和死亡病例分別占全球的44%和49%，均處于全球較高水平[2]，每年因胃癌死亡例數在我國所有惡性腫瘤中居第3 位[3]。胃癌5年生存率僅35.1%，低于惡性腫瘤5年生存率平均水平[4-5]。手術切除、放療、化療等是胃癌的主要治療方式。發病早期及可切除的胃癌，手術切除可根治，但大部分胃癌患者確診時已是晚期[1，6]，初診時失去了根治性手術機會，以藥物治療為主。傳統化療藥物療效有限，抗HER2抗體等靶向藥物選擇有限[7]，僅能針對胃癌總人群的10%～12%[8-9]。腫瘤免疫治療通過增強或恢復機體免疫系統功能，加強對腫瘤細胞的識別能力并予以清除，已成為多種癌癥治療的重要組成部分[10-11]。近年來，免疫治療在胃癌中取得了較大的進展，不僅可改善患者的預后及生活質量，且突破治療瓶頸，已逐漸成為胃癌一線標準治療藥物[4]。本研究通過對Web of Science（WOS）核心合集中科學引文索引擴展版（science citation index expanded, SCIE）數據庫收錄的2018年1月1日至2023年7月6日的胃癌免疫治療文獻進行可視化分析，展現此領域的研究發展變化以及近年來的研究熱點和前沿，為后續研究提供思路和參考。

1 資料和方法

1.1 文獻數據來源和檢索策略 選取WOS核心合集中的SCIE數據庫，采用高級檢索方式。檢索策略為：[TI=（gastric cancer）OR AK=（gastric cancer）] AND [TI=（immunotherapy）OR AK= （immunotherapy）]，TI為文獻篇名，AK為作者關鍵詞。其中胃癌由“gastric cancer”及其相關同義詞表示；免疫治療由“immunotherapy”（免疫療法）、“immune checkpoint inhibitor”（免疫檢查點抑制劑）、“cell therapy”（細胞療法）、“vaccine”（疫苗）、“antibody”（抗體）等相關詞和同義詞表示。文獻索引時間設為2018年1月1日至2023年7月6日，文獻類型設為研究論文（article），語種限定為英語，檢索日期為2023年7月6日。

1.2 文獻的選取與排除標準 文獻的選取標準：主題與胃癌免疫治療相關。排除標準：主題與胃癌免疫治療無關或無法評價，研究性論文（article）之外的其他文獻類型。

1.3 數據處理及分析 篩選后共得到878篇文獻，將選取的文獻導入EndNote，并完善文獻信息，補充缺項。使用WOS、InCite、Excel對文獻的出版年、國家、機構等進行統計，分析胃癌免疫治療領域的發文情況、主要研究國家和機構；將文獻導入 VOSviewer軟件（版本號1.6.18.0），提取文獻的作者和關鍵詞，對關鍵詞的同義詞、近義詞等情況，作者的全稱、縮寫等情況進行適當的合并處理，對關鍵詞和作者進行詞頻統計和可視化分析；總結該領域的研究進展，分析研究熱點和研究趨勢。

2 結果

2.1 年度發文情況分析 2018年至2022年，胃癌免疫治療的年發文數量總體呈快速上升趨勢（2023年因數據不全不作比較），其中2019年的論文量增長最快，較2018年增長了86.36%，2020年增速最低，為46.34%，見圖1。說明胃癌免疫治療在近六年來越來越受到關注，是胃癌治療的熱點研究主題。

圖1 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文年發文量變化趨勢（截至2023年7月6日）

2.2 發文國家/地區分析 2018 年1 月1 日至2023年7月6日，全球共56個國家/地區在該領域有WOS論文產出，發文量排第1的是中國（551篇，60.93%），但其篇均被引頻次為14.17，相對較低；日本排第2位（166篇，18.91%），美國排第3位（134篇，15.26%）。中國、日本和韓國在該領域的WOS論文共計730篇，占比高達83.14%，說明東亞地區國家對該領域的研究關注度很高。見表1。

表1 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文產出排名前10的國家/地區

2.3 機構分析 2018年1月1日至2023年7月6日，全球共792所機構對該領域有發文貢獻，發文量排前三的機構依次是日本國立癌癥中心（61篇）、復旦大學（48篇）、首爾大學（40篇）。發文量排前15的機構中，中國的機構最多，有7個，其次是韓國，有5個，但中國機構WOS論文的篇均被引頻次均較低。見表2。

表2 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文產出排名前15的機構

2.4 作者分析 2018年1月1日至2023年7月6日，全球共有5 366位作者在該領域有WOS論文產出，論文數排前5 的依次是日本國立癌癥中心的Shitara Kohei（41篇）、日本愛知癌癥中心的Muro Kei（28篇）、延世大學的Chung Hyun Cheol（26篇）、北京大學腫瘤醫院的Shen Lin（22篇）、成均館大學的Lee Jeeyun（22篇）。見表3。

表3 2018—2023年胃癌免疫治療WOS論文產出排名前10作者

圖2 2018—2023年胃癌免疫治療領域WOS論文核心作者合作網絡

2.5 關鍵詞分析

2.5.1 關鍵詞詞頻分析：用Vosviewer、Excel對878 篇文獻的關鍵詞進行提取、合并處理和統計。總計1 119個關鍵詞，出現頻次最高的關鍵詞頻次為674，根據普萊斯定律K=0.749計算出K值為19.45，故出現頻次≥20的關鍵詞為該領域的核心關鍵詞，共29個，見表4。除胃癌、免疫治療外，prognosis（預后）的出現頻次最高，排第3，tumor microenvironment（腫瘤微環境）、PD-L1表達與腫瘤免疫治療療效/預后密切相關[22]，其出現頻次分別排第6和第8，核心關鍵詞中還有immune microenvironment（免疫微環境）、tumor mutation burden（腫瘤突變負荷）、biomarker（生物標志物）、predict（預測）、immune-related adverse events（免疫相關不良事件）等多個腫瘤免疫治療療效/預后相關的詞，可見免疫治療的療效/預后及相關預測標志物或方法是該領域最受關注的熱點。免疫檢查點抑制劑、納武單抗、chemotherapy（化療）、anti-PD-1 therapy（抗PD-1治療）、派姆單抗的出現頻次分別排第4、第5、第7、第9和第12，表明免疫檢查點阻斷，尤其是PD-1抑制劑，是胃癌免疫治療的主要方法，PD-1抑制劑及其與化療的療效對比，或兩者聯合用藥是該領域的重要研究熱點。其他較受關注的研究熱點還有CAR-T cells（CAR T細胞免疫治療）、apatinib（阿帕替尼）聯合治療等。advanced gastric cancer（晚期胃癌）和 esophagogastric cancer（胃食管結合部癌）患者是該領域比較關注的人群。

表4 2018—2023年胃癌免疫治療領域WOS論文的高頻核心關鍵詞

2.5.2 關鍵詞聚類分析：對出現頻次≥9 的60個（占5.36%）關鍵詞進行共現聚類分析，獲得6個聚類，見圖3。通過比較發現，出現頻次較高的關鍵詞，其連接強度也較強。高頻次和高連接性關鍵詞在一定程度上可反應某領域的研究熱點和前沿。基于聚類結果，該領域主要研究主題如下：①聚類1：PD-1抑制劑與化療/靶向治療在晚期胃癌、胃食管結合部癌治療中的療效比較或聯合治療效果研究，主要關鍵詞包括化療、抗PD-1治療、晚期胃癌、胃食管結合部癌、派姆單抗、efficacy（效力）、阿帕替尼、camrelizumab（卡瑞利珠單抗）、靶向治療等；②聚類2：胃癌免疫治療的預后研究，主要關鍵詞包括胃癌、免疫治療、預后、腫瘤微環境、LncRNA、免疫微環境、腫瘤免疫負荷等；③聚類3：免疫檢查點抑制劑的療效和安全性及相關的預測生物標志物研究，尤其是納武單抗，主要關鍵詞包括免疫檢查點、納武單抗、預測、survival（生存）、predictive biomarker（預測生物標志物）、免疫相關不良事件等；④聚類4：不同分子亞型胃癌的免疫治療研究，主要關鍵詞包括PD-L1、microsatellite instability （微衛星不穩定性）、EBV、CAR-T細胞、DMMR等；⑤聚類5：PD-1/PD-1抑制劑對HER2+胃癌和食管癌的治療；⑥聚類6：胃癌免疫檢查點、免疫相關生物標志物的生物信息學分析。

圖3 2018—2023年胃癌免疫治療領域WOS論文高頻關鍵詞共現聚類視圖

2.5.3 關鍵詞趨勢分析：Vosviewer的標簽視圖功能可在進行關鍵詞的共現分析時疊加時間因素，反映研究主題的變化趨勢。圖4 為該領域出現頻次≥4的關鍵詞（149個，占13.05%）的標簽視圖，節點顏色越深，代表該關鍵詞出現的平均時間越早；顏色越淺，代表該關鍵詞的平均出現時間越晚。可見CAR-T細胞、過繼性細胞療法、疫苗出現的平均時間較早，之后是PD-L1、派姆單抗、PD-1、納武單抗、免疫檢查點抑制劑、化療、抗PD-1治療、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗等，可見近六年來的胃癌免疫治療由過繼性細胞療法、疫苗療法轉向以免疫檢查點抑制劑為主的治療，尤其是PD-1抑制劑，除此之外，化療、抗血管生成靶點藥物與免疫治療的聯合、新輔助免疫治療在胃癌治療中逐漸受到關注；微衛星不穩定、免疫相關不良反應、生物標志物、預測性生物標志物、腫瘤突變負荷、生存、腫瘤微環境、預測、預后、免疫微環境、LncRNA等關鍵詞出現的平均時間較晚，說明療效和預后的預測及相關的生物標志物越來越受到關注，是該領域當前和今后的重要研究方向。

3 討論

胃癌是世界范圍內發病率和病死率都很高的惡性腫瘤，我國是胃癌大國。免疫治療是一種新興的腫瘤治療手段，在腫瘤臨床治療中取得了突破性進展。本研究對2018年1月1日至2023年7月6日被Web of Science核心合集索引的878篇胃癌免疫治療文獻進行了可視化分析，從發文趨勢、國家、機構、作者合作、關鍵詞詞頻和共現聚類等角度探索該領域近六年來的熱點與前沿。

從發文趨勢分析可以看出，在近六年來全球對該領域的關注度持續升高。從論文數量最多的國家、機構和作者可以看出，胃癌免疫治療的研究中心主要在中國、日本、韓國等東亞地區國家，這可能與東亞地區國家胃癌的高發病率和病死率有關[1]。日本、韓國的研究人員在該領域的合作比較密切，中國研究人員雖在該領域發文最多，但研究人員之間的合作較松散，國際化合作較少，論文影響力也相對較低。中國作為胃癌高負擔國家，應加強國際間合作研究。

關鍵詞詞頻和聚類可視化分析可以呈現該領域的研究熱點及前沿。本研究從關鍵詞詞頻分析和共現聚類分析均可以看出，目前胃癌免疫治療的主要方式是免疫檢查點阻斷；免疫檢查點抑制劑單藥治療或其與化療/靶向藥物的聯合治療是該領域的研究熱點，日本和韓國是這些熱點的研究中心。隨著PD-1/PD-L1抑制劑等免疫治療藥物的臨床應用，免疫治療療效、預后的預測越來越受到關注，并聚焦于生物標志物及其檢測分析方法、預測模型等，可能是該領域未來的研究趨勢之一，中國學者較關注該方面的研究。

綜上所述，免疫檢查點抑制劑及其與化療/靶向藥物的聯合、免疫治療療效及預后的預測和相關生物標志物的研究是該領域的熱點和前沿。本研究不足之處在于僅檢索了WOS核心合集，文獻來源單一，納入分析的文獻不夠全面，結果可能存在偏差。在未來的研究，可選取搜索多個文獻數據庫，納入多語種文獻，擴大樣本量，多個可視化分析工具結合，拓寬可視化視角，對該領域進行更全面、客觀、精確的分析。