基于進(jìn)展期胃癌患者探索胸椎截面的骨骼肌指數(shù)在肌少癥診斷和預(yù)后中的應(yīng)用

蔣智軒，魯楊濱，黃堅強(qiáng)，邵建燦，高澤侃，支懷慶，沈擎正，沈賢

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325015

肌肉減少癥（肌少癥）是一種進(jìn)行性、全身性的疾病，表現(xiàn)為與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少、肌肉力量下降和/或體能低下[1-2]。多項研究表明，肌少癥影響腫瘤患者手術(shù)預(yù)后，包括增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率，延長住院時間，降低生存率等[3-6]。 肌少癥的診斷涵蓋全身骨骼肌肌肉量的減少以及機(jī)體活動能力的退化，其中對于肌肉量的測定，可使用生物電阻抗分析、雙能X線吸收法等。而在臨床上，常使用CT進(jìn)行腫瘤分期評估和各種疾病的診斷，同樣CT也可用于肌少癥的診斷[7]。CT通過設(shè)定不同閾值（肌肉組織：-29～+150 Hu，脂肪組織：-190～-30 Hu）可針對性地顯示身體成分，被認(rèn)為是目前簡易且有效的診斷方法[8]。第三腰椎（L3）的骨骼肌面積已被證明與身體肌肉分布密切相關(guān)[9]， 是目前CT診斷肌少癥常用的節(jié)段選擇之一。胸部CT掃描不涵蓋L3區(qū)域，對于僅需要單獨(dú)接受胸部CT檢查的患者來說，如何在不額外增加CT掃描的基礎(chǔ)上診斷肌少癥是值得探討的問題。因此，本研究的目的在于分析第12胸椎（T12）水平測量的骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle mass index, SMI）診斷肌少癥的可行性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2014年7月至2019年3月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)的1 145例胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌根治術(shù)前2個月內(nèi)完成胸部和腹部CT的檢查；②未發(fā)生圍手術(shù)期死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受新輔助治療；②早期胃癌；③不能耐受或拒絕接受肌肉力量和體能測驗；④CT圖像質(zhì)量差或偽影；⑤未完成3年隨訪（非死亡患者）。最終納入1 096例胃癌患者，其中男806例，女290例。所有胃癌患者均接受開放性或腹腔鏡胃癌根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃范圍D2以上，根據(jù)外科醫(yī)師的經(jīng)驗和術(shù)中患者情況選擇吻合方式[10-11]。 術(shù)后根據(jù)腫瘤分期及患者意愿，按照日本胃癌治療指南進(jìn)行化療方案的選擇[12]。所有患者第1年每3個月隨訪1次，第2～3年每6個月隨訪1次，此后每年隨訪1次，至少隨訪3年以上，直至死亡。收集的臨床資料包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、術(shù)后吻合口瘺、術(shù)后胃癱、術(shù)后住院時間、總生存時間（overall survival, OS）。本研究獲溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（編號：KY2023-R006）。

1.2 方法

1.2.1 CT圖像骨骼肌數(shù)據(jù)的獲取：所有胃癌患者在手術(shù)前完成胸部CT和腹部CT檢查。胸部CT圖像選擇T12錐體下緣且肋突清晰可見水平的截面；腹部CT圖像選擇L3椎體下緣且橫突完全可見水平的截面[13]。如圖1所示，根據(jù)皮下脂肪組織CT值（-190～ -30 Hu）骨骼肌組織CT值（-29～+150 Hu）劃分不同組織[8]。L3水平的肌肉包括腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、內(nèi)外斜肌和腹直肌。T12水平的肌肉包括豎脊肌、背闊肌、外斜肌和內(nèi)斜肌、腹直肌以及外肋間肌和內(nèi)肋間肌。由兩位經(jīng)驗豐富的技術(shù)員運(yùn)用專門的CT圖像處理系統(tǒng)（ITK-SNAP）分別處理獲得T12和L3水平的圖像數(shù)據(jù)如骨骼肌面積（skeletal muscle area, SMA），皮下脂肪面積（subcutaneous fat area, SFA），骨骼肌密度（skeletal muscle density, SMD）和SMI，其中SMI=SMA/身高的平 方（cm2/m2）。結(jié)果取兩位技術(shù)員測量結(jié)果的平均值。

圖1 L3和T12水平的肌肉和脂肪區(qū)域勾畫示意圖

1.2.2 肌肉力量和體能測驗數(shù)據(jù)的獲取：所有胃癌患者于入院后第1天測量握力，并記錄3次重復(fù)測試的最大值，每次間隔15 min。測量體位選擇站立位伸肘180°，用主手緩慢擠壓電子手測力儀（EH101，廣東中山凱美瑞電子有限公司）以測試術(shù)前握力，記錄最大數(shù)值[2]。體能測驗選擇6米步速試驗，胃癌患者于入院當(dāng)天測量6米步速試驗，并記錄3次重復(fù)試驗的最短時間，每次間隔休息15 min，選擇手動秒表記錄[2]。握力和6米步速試驗均由專業(yè)的觀察員進(jìn)行。

1.2.3 截斷值的選取和CT定義下肌少癥的選擇：根據(jù)本課題組既往研究[14]，將L3下緣平面的骨骼肌指數(shù)（SMI-L3）≤40.8 cm2/m2的男性或≤34.9 cm2/m2的女性被定義為低SMI；握力＜26 kg的男性或握力＜18 kg的女性被定義為低握力；步速＜0.8 m/s的受試者無論男女均被定義為低步速。CT定義下的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為在低SMI的前提下合并低握力或低步速。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS25進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)性檢驗選擇Shapiro-Wilk，正態(tài)分布計量資料用表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示，2組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，2組間比較采用χ2檢驗。通過ROC曲線來計算T12下緣平面的骨骼肌指數(shù)（SMI-T12）的截斷值，并計算截斷值對應(yīng)的靈敏度、特異度和曲線下面積。通過Pearson或Spearman相關(guān)性分析探討T12水平和L3水平CT圖像參數(shù)之間的相關(guān)性。采用多元線性回歸分析比較T12水平下診斷的肌少癥[肌少癥-T12（+）]和L3水平下診斷的肌少癥[肌少癥-L3（+）]與術(shù)后住院時間的差異。采用單因素Logistic回歸分析分別評估肌少癥-T12（+）和肌少癥-L3（+）與術(shù)后并發(fā)癥之間的差異性。采用Kaplan-Meier（K-M）生存分析和COX回歸分析來分析肌少癥-T12（+）和肌少癥-L3（+）的對術(shù)后生存的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SMI-T12截斷值的獲取 根據(jù)L3水平的截斷值[14]，154例（14.1%）胃癌患者被診斷為肌少癥。基于此結(jié)果，繪制SMI-T12與肌少癥的ROC曲線得出SMI-T12的截斷值，男性為29.2 cm2/m2，女性為25.3 cm2/m2。男性截斷值所對應(yīng)的靈敏度、特異度和曲線下面積分別為79.3%、77.0%和0.858；女性截斷值所對應(yīng)的靈敏度、特異度和曲線下面積分別為71.0%、61.8%和0.737。

T12 水平下診斷的肌少癥胃癌患者有167 例（15.2%），其中男106例（13.2%），女61例（24%）。T12水平SMI相較于L3水平SMI，對肌少癥的檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.188）。

2.2 患者的基線資料分析 入選的1 096 例胃癌患者中男290例（26.5%），女806例（73.5%）。女性胃癌患者的年齡、身高、體質(zhì)量均高于男性（P＜0.001）。男性SMA-T12、SMA-L3、SMI-T12、SMI-L3、SMD-T12和SMD-L3均顯著低于女性（P＜0.001），而男性低握力、低步速、SFA-T12、SFA-L3、低SMIT12、低SMI-L3、肌少癥-T12（+）和肌少癥-L3（+）顯著高于女性（P＜0.001），見表1。由于身體成分參數(shù)在性別中存在差異性，因此本研究根據(jù)性別分層進(jìn)行。

表1 患者基本特征比較

2.3 CT圖像數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果表明，在男性患者中SMI（r=0.800，P＜0.001）、SFA（r=0.882，P＜0.001）和SMD（r=0.597，P＜ 0.001）在T12與L3 層面之間具有相關(guān)性；同樣在女性患者中，SMI（r=0.739，P＜0.001）、SFA（r= 0.884，P＜0.001）和SMD（r=0.868，P＜0.001）在T12與L3層面之間也具有相關(guān)性。見圖2。

圖2 不同性別胃癌患者SMI、SFA、SMD在T12與L3層面之間相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

2.4 術(shù)后并發(fā)癥和生存預(yù)后分析 以術(shù)后住院時間為結(jié)局變量進(jìn)行多元線性回歸分析，剔除性別、BMI等非顯著因素，結(jié)果顯示，相較于陰性人群，肌少癥-T12（+）（P=0.002）和肌少癥-L3（+）（P=0.020）均會導(dǎo)致患者術(shù)后住院時間延長。以術(shù)后是否發(fā)生吻合口瘺或者胃癱為因變量的單因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，肌少癥-T12（+）（P=0.530、0.878）及肌少癥-L3（+）（P=0.713、0.916）與術(shù)后吻合口瘺或胃癱發(fā)生均無顯著相關(guān)性。

在3年隨訪期間，共有391例（35.7%）患者死亡。K-M生存分析結(jié)果顯示，低SMI-T12（P＜0.001）、低SMI-L3（P＜0.015）、低步速（P＜0.001）、低握力（P＜0.001）、肌少癥-T12（+）（P＜0.001）、肌少癥-L3（+）（P=0.002）患者術(shù)后生存率更低，見圖3。對OS進(jìn)行單因素和多因素COX回歸分析，設(shè)置女性、TNM I、肌少癥-T12（-）和肌少癥-L3（-）為參照組，再對性別，年齡，TNM分期等混雜因素進(jìn)行控制后，結(jié)果顯示，肌少癥-T12（+）（HR=1.502， 95%CI=1.159～1.948，P=0.002）和肌少癥-L3（+）（HR=1.328，95%CI=1.008～1.750，P=0.044）均是影響術(shù)后長期生存的危險因素，見表2。

表2 T12水平和L3水平的單因素和多因素COX回歸分析結(jié)果

圖3 不同水平SMI、步速、握力、肌少癥分組下的生存曲線

3 討論

本研究表明，在進(jìn)展期胃癌患者中，T12和L3水平（SMI、SFA和SMD）之間的CT圖像參數(shù)是相關(guān)的，提示SMI-T12的截斷值可用于診斷單獨(dú)接受胸部CT掃描的肌少癥患者，并用于預(yù)測肌少癥與生存預(yù)后之間的關(guān)系。SMI-T12≤40.8 cm2/m2的男性或≤34.9 cm2/m2的女性被定義為低SMI；握力＜26 kg 的男性或握力＜18 kg的女性被定義為低握力；步速＜0.8 m/s的受試者無論男女均被定義為低步速。肌少癥-T12（+）定義為低SMI的前提下合并低握力和（或）低步速。

多種影像學(xué)工具已應(yīng)用于測量身體成分，CT由于其普遍性和易重復(fù)性，用于腫瘤和各種疾病的分期和隨訪，這便于前瞻性和回顧性分析肌少癥[7]，CT可通過不同閾值來區(qū)分肌肉和脂肪組織[8]。因此，CT是目前研究中最常用于診斷肌少癥的影像工具[8]，通過CT無需行其他昂貴或有創(chuàng)性檢查即可診斷肌少癥。在基于CT的肌少癥評估中，L3由于其與身體成分密切相關(guān)，被認(rèn)為是最常用的節(jié)段，由其診斷的肌少癥已被研究證明與腫瘤患者或手術(shù)患者生存預(yù)后有關(guān)[9]。

由于胃癌患者術(shù)前需要接受胸腹部CT的檢查，因此在本研究中同時評估多個水平的肌少癥無需進(jìn)一步的輻射暴露和輻射費(fèi)用。TROSCHEL等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在接受肺切除術(shù)的肺癌患者中，以第10胸椎為橫斷面診斷的肌少癥與較短術(shù)后生存時間相關(guān)[15]。 相比較于T10而言，T12包含了腹部肌肉，是最接近于L3水平的胸部節(jié)段。本研究顯示SMI-T12和SMIL3具有相關(guān)性（男性：r=0.800，P＜0.001；女性：r=0.739，P＜0.001）。

此前有研究提出低SMI-T12與經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)患者的住院時間延長有關(guān)，并且SMI-T12與SMI-L3之間存在相關(guān)性[13]，這與本研究結(jié)果一致。然而，在他們的研究中，低SMI與預(yù)后無關(guān)，這與我們的結(jié)論相反，推測造成差異的原因是他們對肌少癥的定義是單一低SMI，假陽性率較高。在另一項國內(nèi)的前瞻性研究中，YANG等[16]證實(shí)SMI-T12、低握力和低PS與晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后相關(guān)，并且推薦將這三個因素結(jié)合起來，作為肌少癥的診斷條件。這與我們的結(jié)論相似，即肌少癥是生存預(yù)后的危險因素。然而，PS得分不在亞洲肌少癥工作組（the Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS）2019推薦的診斷因素中。同時，TAN等[17]對健康體檢人群進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示胸部CT測量的SMI和其他肌力指標(biāo)具有診斷肌少癥的價值，但研究對象多為中年人，不符合肌少癥的流行病學(xué)特征。同樣，在他們的研究中，缺乏與L3層面的橫向比較。MATSUYAMA等[18]對口腔鱗狀細(xì)胞癌的研究進(jìn)一步證實(shí)了胸部CT診斷肌少癥的可行性。既往研究探討了SMI-T12在肺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)等非腹部區(qū)域的疾病中作為肌少癥診斷因素的臨床價值。然而，胸部CT在腹部疾病中診斷肌少癥的可行性方面缺乏相關(guān)研究。本研究補(bǔ)充了該方面，在胃癌群體中證實(shí)了SMI-T12用于肌少癥診斷的可行性。肌少癥與外科手術(shù)后并發(fā)癥增加有關(guān)，一項大型meta分析結(jié)果顯示，肌少癥會增加總體并發(fā)癥風(fēng)險，但是未增加術(shù)后胃癱和吻合口瘺的風(fēng)險[19]，在本研究中顯示相同的結(jié)果。在患者診療過程及日常體檢中，通常會行胸部CT檢查，可考慮通過T12截面對某些群體，如老年群體進(jìn)行骨骼肌質(zhì)量篩查，并及時干預(yù)。

本研究也有一些局限性。首先，本研究是回顧性研究，只納入了一家醫(yī)院的患者，得出的截斷值尚不足以代表胃癌患者群體，需要在多中心進(jìn)行驗證。本研究沒有詳盡收集胃癌患者術(shù)后化療方案的相關(guān)資料，未充分考慮化療對術(shù)后生存的影響，這可能導(dǎo)致分析過程存在偏倚。

綜上所述，胸部CT下的SMI可用于肌少癥診斷，其診斷的肌少癥對于胃癌患者術(shù)后生存具有預(yù)測價值。