HDL-C與糖尿病足截肢術后30天死亡的相關性分析

許細某，吳雅嫻，葉偉斌

（中山大學孫逸仙紀念醫院 麻醉科，廣東 廣州 510100 ）

糖尿病足是由于長期糖尿病控制不佳導致的 并發癥，常出現足部感染、潰瘍，會極大降低患者的生活質量。糖尿病足潰瘍的長期受損及愈合不良使得患者活動能力受限，頻繁住院，最終導致截肢手術。糖尿病足患者常合并心腦血管疾病、膿毒血癥、腎功能不全、外周神經病變等多種疾病，使得病情更嚴重復雜。既往研究表明，下肢截肢患者死亡率高達20%［1］。而目前尚無可靠的指標預測糖尿病足截肢術后死亡的發生。因此，發現有效且方便的預測指標對于臨床治療策略的制定十分重要。

糖尿病患者常常合并低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥。高密度脂蛋白是血液中的重要成分，在血管內皮功能及免疫方面發揮著重要作用。多項研究表明，血漿高密度脂蛋白水平與心血管疾病的發生呈負相關［2］，許多嚴重心血管疾病患者的血漿高密度脂蛋白水平相當低。另一方面，糖尿病足潰瘍愈合不佳，常合并細菌感染，甚至導致膿毒血癥。而高密度脂蛋白水平也與膿毒血癥患者的預后相關。既往研究發現，膿毒血癥患者的HDL-C 水平顯著下降［3］，低HDL-C 水平往往預示著膿毒血癥存活率的下降［4］。目前尚未有探討HDL-C 與糖尿病足截肢患者術后死亡相關性的研究。因此，本研究旨在探討HDL-C 對于糖尿病足截肢患者術后30 d 死亡的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年7 月至2022 年3 月于中山大學孫逸仙紀念醫院內分泌科因糖尿病足行截肢手術的患者進行回顧性分析。納入標準：①年齡≥18歲；②經骨科醫生評估后需要下肢截肢的糖尿病足潰瘍患者；③入院后臨床資料、血常規、生化檢測、血脂檢查、肝腎功能等資料完善。排除標準：①因外傷原因導致骨折需要截肢患者；②信息不完整的患者；③術前嚴重膿毒癥、心衰需要血管活性藥物支持治療的患者；④截肢水平低于踝關節的患者；⑤長期使用糖皮質激素等特殊糖尿病患者。

本研究共114 例患者，將截肢術1 個月后存活的患者分為存活組（n=96），截肢術后1 個月內死亡患者為死亡組（n=18）。根據HDL-C水平的三分位數將患者分為三組，HDL-C 高水平組（＞0.80 mmol/L）為39 例，HDL-C 中等組（0.64～0.80 mmol/L）為37 例，HDL-C 低水平組（＜0.64 mmol/L）為38 例。

1.2 臨床資料收集

每位患者的臨床特征，包括基線人口統計學數據、既往病史（如冠心病、糖尿病、腦血管病、心衰）和體重指數（BMI）均在入院時收集。BMI的計算方法為體重（kg）/身高米的平方（m2）。患者在手術前需進行常規實驗室檢查，以獲得基線資料，包括血常規：白細胞計數（WBC）、生化檢查、降鈣素原（PCT）和血脂檢查［低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、膽固醇（Chol）］。估測腎小球濾過率（eGFR）使用CKDEPI 公式計算。腦血管病包括腦出血、腦梗死及短暫性腦缺血發作病史。冠心病具有以下任何一種情況：心肌梗塞病史、與冠脈疾病相關的典型胸痛癥狀、運動試驗陽性、經冠脈造影或心電圖診斷。心衰包括以下任何一種情況：充血性心力衰竭病史、夜間呼吸困難癥狀、胸部X 線檢查顯示心力衰竭。本研究納入患者均已完成術后隨訪。在患者行截肢術后，通過翻閱住院病歷及電話隨訪獲得患者截肢手術1 個月后的生存狀態，隨訪內容包括患者生存狀態、相關并發癥等信息。

1.3 統計學方法

所有數據均使用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25,P75）］表示，并使用Mann-WhitneyU檢驗進行比較。正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，并使用獨立樣本t檢驗進行比較。計數資料以百分率（%）表示，并使用χ2檢驗進行比較。多組正態分布變量之間的差異用單因素ANOVA 檢驗，多組非正態分布變量使用KW 檢驗。采用Logistic 回歸分析探討HDL-C 與糖尿病截肢患者術后1 個月死亡的相關性。雙側P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

本次納入114 例患者，其中冠心病患者、腦血管病患者、心衰患者占比分別為25.4%、22.8%、50.9%。糖尿病足患者截肢術后1 個月內死亡18 人（15.8%）。兩組患者年齡、BMI、冠心病、腦血管病、eGFR、LDL-C、TG、Chol 差異無統計學意義（P＞0.05）。與存活組相比，死亡組心衰患者占比更高，糖尿病病程更長。死亡組患者HDL-C 更低，且差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 死亡組與存活組患者一般資料比較

將患者按HDL-C 水平三分位分成三組，HDL-C高水平組、中等組、低水平組中死亡的患者占比分別為2.6%、18.9%、26.3%，且差異有統計學意義（P＜0.05）。在三組患者中，HDL-C 低水平組PCT、WBC 更高，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 HDL-C 不同分組之間比較

為探討各因素與糖尿病足截肢術后1 個月內不良預后的關系，對單因素Logistic 回歸分析中P＜0.05 的變量進行多元Logistic 回歸分析，發現心衰、糖尿病病程、HDL-C（O^R=0.025,95%CI=0.001～0.800,P=0.037）是術后死亡的獨立預測因子，見表3。

表3 糖尿病足截肢術后1 個月內死亡的Logistic 回歸分析

3 討論

本研究發現，糖尿病足截肢術后1 個月內死亡患者的HDL-C 水平較存活組低，低HDL-C 是糖尿病足截肢術后1 個月內死亡的獨立危險因素。與HDL-C 高水平的患者相比，HDL-C 低水平的患者WBC 及PCT 水平更高。

糖尿病足潰瘍是糖尿病患者的嚴重并發癥，可導致患者死亡率和社會醫療支出的顯著增加。它的病理生理基礎與外周神經病變、足部創傷、軟組織感染、外周動脈粥樣硬化等多系統疾病相關。隨著糖尿病病程延長，糖尿病足的患病率也隨之升高。糖尿病足患者長期高糖環境及炎癥因子均能促進動脈粥樣硬化的發展，導致心腦血管疾病風險增加。本研究中，糖尿病病程是糖尿病患者截肢術后不良預后的預測因素。因此，長期患有糖尿病的患者更應定期體檢，及早發現神經病變、動脈粥樣硬化等相關并發癥，對于提高患者生活質量、降低糖尿病足截肢和死亡率十分重要。

有研究表明近一半的2 型糖尿病患者的HDL-C水平較低［5］，是糖尿病相關血脂異常的關鍵組成部分。大量的流行病學研究表明，隨著HDL-C 水平的降低，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風險增加。現發現多種機制解釋HDL-C 的抗動脈粥樣硬化作用。HDL-C 能促進動脈壁內巨噬細胞清除膽固醇，將其輸送至肝代謝起到抗動脈粥樣硬化作用［6］。它具有抗氧化特性，可預防低密度脂蛋白氧化介導的內皮功能障礙［7］。它還抑制血小板的激活，起到抗血栓形成的作用［8］。而本研究中，糖尿病足截肢患者的低HDL-C 是術后死亡的獨立危險因素，這可能是低HDL-C 水平反映了糖尿病足患者的血脂水平長期控制不佳，全身動脈粥樣硬化程度較重，心腦血管死亡風險較高。死亡組與生存組相比，冠心病患者占比未見明顯差異，而心衰患者占比較高。可能是因為在部分糖尿病患者中，冠心病常常是無癥狀的，從而導致這部分患者缺乏冠心病的診斷。既往的一項臨床研究中，給一組既往無冠心病癥狀的糖尿病患者行冠脈CTA 檢查，發現有30.5%的患者有嚴重冠脈疾病［9］。此外，由于糖尿病足潰瘍患者關節活動度受限和慢性疼痛，患者活動受限，這使穩定性冠狀動脈性心臟病亞臨床化。而糖尿病患者的HDL-C 水平有可能提示患者存在潛在的冠心病。因此，若是糖尿病足截肢患者合并低水平HDL-C，圍術期常規的冠脈CTA 或冠脈造影檢查對于篩查心血管高危患者，降低患者截肢術后的死亡率可能是必要的。

糖尿病足潰瘍長期愈合不良，加之免疫力下降、營養不良，患者常出現傷口細菌感染甚至膿毒血癥。而有研究發現，膿毒血癥期間患者的HDL-C 明顯降低，低HDL-C 水平與膿毒血癥的死亡率增加及不良預后相關。既往有相關基礎實驗探討低HDL-C 水平與膿毒血癥不良預后的相關機制。研究發現除抗動脈粥樣硬化的作用外，高密度脂蛋白還具有其他特性，包括抑制炎癥反應、抗氧化等功能。革蘭陰性桿菌感染后會釋放脂多糖，而高密度脂蛋白能促進它的清除［10］，減輕炎癥反應，從而在膿毒癥狀態下起到保護作用。并且，高密度脂蛋白可通過促進巨噬細胞中游離膽固醇的排出，抑制巨噬細胞中脂多糖誘導的炎癥反應［11］。在一項臨床研究中發現，給健康男性注射低劑量脂多糖誘發炎癥反應后，低HDL-C 水平患者的炎癥因子及凝血反應水平更高，內毒素誘導的癥狀如背痛、肌痛、頭痛、發熱、惡心、嘔吐，較正常HDL-C 水平組發生頻率更高、發生時間早、程度更重［12］。這說明高密度脂蛋白可抑制細菌感染引起的炎癥反應，減輕癥狀，并對器官損害起到保護作用。本研究發現，低HDL-C 是糖尿病足截肢術后死亡的獨立危險因素。與高水平HDL-C 的患者相比，低HDL-C 水平的糖尿病足患者可能存在更高水平的炎癥因子，而這與膿毒血癥患者的不良預后相關。研究中，低HDL-C 水平組患者的WBC 及PCT 水平較高，也支持這一結論。但因為本研究是單中心回顧性分析研究，背后的機制需要更多基礎實驗或大規模臨床研究進一步探討。

糖尿病足患者基礎疾病較多，常合并冠心病、心力衰竭、膿毒血癥多種疾病，具有病情重、病死率高等特點，需要臨床醫師能準確判斷病情的嚴重程度，進行綜合治療。本研究發現，低HDL-C是糖尿病足患者下肢截肢術后30 d 內死亡的強有力預測因子。HDL-C 檢測方便、快捷，是常規的臨床檢驗項目，可幫助臨床醫師識別膿毒血癥及心血管疾病高危患者，完善糖尿病足截肢患者的圍術期評估，制定及時、對癥的個體化治療方案，改善患者預后。