超極化氣體磁共振成像在放射性肺損傷方面的研究進(jìn)展*

潘淑豪

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤放療科，安徽 合肥 230022 ）

2022 年國家癌癥中心發(fā)布的中國癌癥疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示胸部腫瘤約占新發(fā)病例34%［1］。在胸部惡性腫瘤的放射治療中，放射性肺損傷（RILI）是放療后常發(fā)生的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。早期的放射性肺炎（RP）和晚期的放射性肺纖維化（RILF）是RILI 在臨床上的兩種表現(xiàn)形式。RP 多發(fā)生于放療后的4～12 周，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難等，不過早期干預(yù)有望恢復(fù)；RILF 常發(fā)生于放療后數(shù)月至數(shù)年，會導(dǎo)致逐漸加重的肺泡結(jié)構(gòu)紊亂和不可逆肺纖維組織重構(gòu)，最終引起呼吸功能衰竭，目前尚無有效治療藥物［2-3］。超極化氣體的磁共振成像在肺功能及結(jié)構(gòu)成像方面有獨特優(yōu)勢，目前主要使用3He 及129Xe 等，可用于RILI 特別是RP 的及時、有效評估［4］。本文就超極化氣體磁共振成像在RILI 方面的研究進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 RILI 臨床評估手段

臨床評估RILI 的主要手段是肺功能測試（PFTs）及X 射線成像（包括胸透、CT 等）［5-6］。然而，PFTs 是全肺測量，不能識別肺功能的局部缺陷，會降低PFTs 對RP 的敏感度。在臨床癥狀出現(xiàn)前CT 尚不能觀察到由RP 引起的解剖結(jié)構(gòu)變化［7-8］。RILF 的CT 成像是目前鑒別肺腫瘤復(fù)發(fā)和纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但多發(fā)生在放療后數(shù)月，無法影響任何治療方案以減輕RILF。

核醫(yī)學(xué)成像可獲得肺功能信息。單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）功能顯像可提供肺的通氣和灌注圖［9-11］，放療后3～4 個月后會發(fā)生灌注和通氣的劑量相關(guān)性減少［12-13］，不過這些指標(biāo)與全肺功能的相關(guān)性很弱，需額外的工作來評估局部損傷［14］。氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射斷層掃描（PET）顯像顯示肺癌患者18F-FDG 攝取增加與RILI相關(guān)，然而，該技術(shù)嚴(yán)重依賴于組織對18F-FDG 的攝取，且易受高假陽性率的影響［15］，且18F-FDG的高攝取與炎癥和腫瘤生長均相關(guān)，故目前不能明確區(qū)分RILI 與腫瘤［16-17］。使用灌注SPECT/CT和FDG PET/CT 成像發(fā)現(xiàn)功能肺的異質(zhì)性和劑量學(xué)與放射性肺炎間存在一定的相關(guān)性［18］。此外，SPECT 及PET 成像空間分辨率有限，缺乏特異性，會對患者產(chǎn)生額外的放射劑量。

傳統(tǒng)的（即質(zhì)子）MRI 已經(jīng)可以通過測量局部灌注［19］和T2 弛豫時間［20］來發(fā)現(xiàn)RILI。然而，肺內(nèi)僅包含約20%的軟組織，質(zhì)子信號低，限制了質(zhì)子MRI 在肺內(nèi)的應(yīng)用［21-22］；且肺內(nèi)氣體/組織界面磁化率差異明顯，進(jìn)一步降低了質(zhì)子信號；另外，呼吸運動會造成圖像模糊和其他偽影。利用超極化3He 或129Xe 氣體，可以在一次屏氣內(nèi)實現(xiàn)氣道和肺泡的高空間分辨率成像［23-24］；超極化氣體MRI 可利用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）進(jìn)行肺的形態(tài)學(xué)肺測量。RP 的特征如上皮損傷引起的肺泡功能喪失、肺泡和毛細(xì)血管壁增厚、表面活性劑失活導(dǎo)致通氣和灌注減少等都是超極化氣體MRI的有效靶點。基于RP 的及時發(fā)現(xiàn)，有望改變放射治療的分割方式，更早引入輔助治療以減輕RILI并改善患者預(yù)后。

2 超極化3He 氣體MRI 在RILI 中的應(yīng)用

3He 在組織中信號強且不溶，可利用其通氣缺陷和ADC 來探測與RILI 相關(guān)的功能和微結(jié)構(gòu)變化。超極化3He 氣體通氣缺陷已被用于RILF 的研究，包括識別與RILI 相關(guān)的通氣缺陷進(jìn)展、停滯和下降［25-27］；配準(zhǔn)3He 圖像與CT 圖像，從而獲得可避免功能性肺缺損的最佳放療方案［28-29］。

ADC 成像對通氣肺中與RP 相關(guān)的微結(jié)構(gòu)變化更敏感，因為RP 和纖維化會導(dǎo)致肺泡氣隙減少，這與肺氣腫造成的肺泡擴(kuò)大相反。研究發(fā)現(xiàn)在與照射暴露相關(guān)的纖維化區(qū)域3He 的ADC 值降低［30］。

3 超極化129Xe 氣體MRI 在RILI 中的應(yīng)用

129Xe 氣體的擴(kuò)散尺度可更好地匹配肺泡尺寸，可發(fā)現(xiàn)通氣缺陷［31］，也許更適合測量由RILI 引起的微結(jié)構(gòu)變化。129Xe 的MRI 能夠檢測并量化由放療引起的局部肺功能變化［32-33］。129Xe 具有可溶性，故在肺組織中，平衡狀態(tài)下的129Xe 具有氣相和溶解相兩種物理狀態(tài)，基于此可實現(xiàn)不同功能成像［34-36］。

3.1 氣相成像

研究發(fā)現(xiàn)照射肺中的RP 特征即肺泡壁增厚明顯，這種增厚會影響129Xe 的原子擴(kuò)散［37］，且利用129Xe MRI 和氣體交換曲線可以在放療兩周后檢測出局部RILI［38］。受照射小鼠的終端氣道內(nèi)半徑、外半徑R 和平均肺泡弦長（Lm）會顯著降低［39］，該結(jié)果與組織學(xué)上測量的RP 變化一致，證明炎癥引起的RP 改變會導(dǎo)致肺泡壁增厚，但在RILI 相對早期階段并沒有嚴(yán)重影響通氣。其中，可利用加速Lm 估計快速完成Lm 提取［40］。利用129Xe MRI 發(fā)現(xiàn)，受照射肺的通氣與紅細(xì)胞（RBCs）局部氣體交換相關(guān)性降低［41］。

3.2 溶解相成像

肺癌的局部放射治療和肺外胸部腫瘤的治療可導(dǎo)致復(fù)雜的空間劑量分布。因此空間解析RILI（特別是RP）的能力，對優(yōu)化治療方案有突出價值，超極化129Xe 的化學(xué)位移成像可用于此目的。經(jīng)照射區(qū)域肺的RBCs 一組織圖像平均信號比明顯下降，MRI 空間和時間分辨率更高，故MRI 利于研究照射區(qū)域組織和RBC 的129Xe 信號對RILI 的響應(yīng)，其中，非笛卡爾空間編碼可用于氣體交換曲線的區(qū)域制圖［42］。

ZANETTE 等［37］利用129Xe MRI 觀察到RILI 大鼠部分肺的肺組織結(jié)構(gòu)和灌注發(fā)生局部改變，照射后右肺的肺組織信號強度增加，不均勻性增強，RBC 信號不均勻性增強。DRIEHUYS 等［43］首次報道了129Xe 溶解相成像在RILI 檢測中的應(yīng)用，在對大鼠進(jìn)行單次劑量為28 Gy 的照射3 個月后，發(fā)現(xiàn)其RBC 圖像強度降低。紅細(xì)胞峰值的減少可能是由于組織屏障增厚導(dǎo)致的氣體交換受損，或由于血管損傷導(dǎo)致的紅細(xì)胞數(shù)量減少，或兩者兼有。氣體交換的量化可用于解釋溶解相129Xe 的圖像強度，也可定量提供與RILI 氣體交換損傷有關(guān)的微觀解剖學(xué)信息。

3.3 氣相-溶解相交換成像

基于氣相和溶解相間的Xe 轉(zhuǎn)移，已發(fā)展了多種氣體交換測量方法。RUPPERT 等［44］首次報道了Xe 轉(zhuǎn)移對比在RILI 檢測中的應(yīng)用，向兔右肺分三次累計照射20 Gy，4 個月后其Xe 轉(zhuǎn)移信號減少，反映出氣體交換減少；利用動態(tài)化學(xué)選擇性飽和恢復(fù)（CSSR）光譜研究輻射照射后2 周和6 周的RP，發(fā)現(xiàn)Xe 轉(zhuǎn)移時間的增加與PaO2減少、肺泡氣屏障增厚及表面體積比減少相一致［33］；ZANETTE 等［45］利用溶解的129Xe 對局部伴有RILI的大鼠進(jìn)行生理氣體交換參數(shù)的繪制，并與肺定量組織學(xué)和RBC 分布相比較，發(fā)現(xiàn)空間解析的氣體交換繪圖對局部損傷敏感。

4 展望

RILI 是限制胸部腫瘤放療療效的一個重要因素，尤其是肺癌。緩解RILI 特別是隨后的不可逆纖維化，得益于RP 的及早發(fā)現(xiàn)。基于超極化氣體的MRI 能為RP 的檢測提供一種有效的方法。將超極化氣體運送到肺損傷部位，能為了解RILI 所伴隨的微結(jié)構(gòu)和功能改變提供有價值的信息。

超極化氣體表觀彌散的MRI 是量化與RP 相關(guān)的區(qū)域微觀解剖變化的有力工具，因為這些氣體的彌散長度對末端氣道和肺泡的形態(tài)測量很敏感。特別是，基于129Xe 形態(tài)測量法測量的肺泡大小和末端氣道半徑減小與RP 相關(guān)炎癥一致。超極化129Xe 觀察與RILI 相關(guān)的功能和解剖變化的雙重能力更益于RP 檢測，因為功能缺陷（如氣體交換和灌注）被認(rèn)為與形態(tài)學(xué)變化一致或可能先于形態(tài)學(xué)變化。能夠區(qū)分溶解在肺組織腔室和血液腔室（即紅細(xì)胞）的129Xe，并測量這些腔室129Xe 信號的相對動態(tài)，可在2 周內(nèi)測量與RP 炎癥相關(guān)的氣體交換減少。將溶解于肺組織的129Xe 的氣體交換變化與末端氣道的微觀解剖變化進(jìn)行比較，也許有助于區(qū)分RP 和纖維化，這是一個重要的臨床問題，因為前者是可逆的，而后者不是。

盡管超極化氣體磁共振成像技術(shù)前景光明，但由于該技術(shù)的輸出和可用性有限，其臨床研究仍然滯后。在放療前或放療后的最初幾周內(nèi)將超極化MRI 整合到治療計劃中應(yīng)該是最有用的。利用超極化氣體MRI 檢測早期RP 可以監(jiān)測乳腺癌、食管癌和其他可能易發(fā)生RILI 的胸部腫瘤的持續(xù)放療。這些信息可以作為修改放療（或化療）計劃的反饋，也可以用來確定抗炎藥物是否有用。由于每個患者的生理結(jié)構(gòu)可能略有不同，超極化氣體MRI 可以幫助進(jìn)行個性化治療；且可以對每個患者的肺功能進(jìn)行繪制，以用于正在進(jìn)行的治療干預(yù)。MRI 的非電離特性也允許對患者進(jìn)行重復(fù)掃描，以進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，而PET 和CT 可能無法做到這一點。持續(xù)監(jiān)測對于追蹤癌癥患者的腫瘤反應(yīng)和RP 具有重要意義。

綜上所述，超極化氣體MRI 技術(shù)，為檢測RILI 相關(guān)的解剖和功能變化提供了非常有前途的方法。基于這些新興的成像方法，可進(jìn)行RILI 相關(guān)的RP 早期和區(qū)域檢測，這對于個性化放療和輔助治療有著重要意義，從而改善預(yù)后。