鐵代謝異常與高血壓性腦出血早期神經功能惡化之間的關系

徐立群，祁皓，劉玉，沈威

［ 1.錦州醫科大學研究生培養基地（孝感市中心醫院），遼寧 錦州 121000；2.武漢科技大學附屬孝感醫院重癥醫學科，湖北 孝感 432000］

高血壓可導致自發性腦出血，也稱為高血壓性腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH），常以基底節、腦干及小腦等部位多見［1-2］。HICH 占自發性顱內出血的50%～70%，但發病率和死亡率在所有類型的腦出血中均居首位［3］。并且，超過30%的幸存者有不同程度的殘疾，給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。早期神經功能惡化（early neurological deterioration,END）是指腦卒中發病后由于早期出血導致的神經系統功能惡化，主要由72 h 內美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）較基線值增加≥4 分作為判斷標準［4-5］。本文旨在通過HICH 患者血清鐵代謝指標動態變化，分析其與早期神經功能惡化的相關性，為進一步研究 HICH后腦鐵代謝的作用機制以及隨后的治療提供理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年7 月至2021 年12 月武漢科技大學附屬孝感醫院收治的腦出血病人153 例高血壓性腦出血患者，入組標準：①患者在發病后12 h內入院；②所有患者疾病診斷符合頭顱CT 腦出血征象、中華醫學會《中國腦出血診治指南》（2019版）相關標準；③急性起病，入院非昏迷，格拉斯哥昏迷評分法（Glasgow Coma Scale,GCS）≥9 分。排除標準：①年齡＜18 歲或＞80 歲；②腦梗死出血性轉化、腫瘤、血管疾病等原因所致繼發性腦出血；③患者有貧血、妊娠、顱內感染、高熱中毒癥狀、各種代謝性腦病（肝性腦病、腎性腦病、肺性腦病）、精神疾病史、腦血管病史；④評分不能配合的患者。根據END 的定義將患者分為兩組，分別為惡化組68 例和對照組85 例。惡化組男45 例，女23 例；年齡42～85 歲，平均（64.58±10.68）歲；糖尿病患者有11 例。對照組男51 例，女34 例；年齡35～86 歲，平均（62.57±12.40）歲；糖尿病患者有8 例。兩組的發病時間為1～12 h，平均（5.10±2.16）h。兩組受試人員性別構成以及年齡分布等基礎資料相比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理學委員會審核批準（倫理號XGLY2022-01-18），所有受試人員家屬均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血清鐵代謝指標檢測 兩組患者分別于入院當天、第3、5、7 天晨起采集靜脈血5 mL，采用常規實驗方法檢測血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度，所有操作均在標準實驗室并嚴格按照試劑盒操作說明完成。

1.2.2 臨床神經功能評分 由兩名專業的神經專科醫師在入院第1、2、3 天分別進行NIHSS 評分，評估神經功能缺損情況。

1.2.3 顱內血腫計算 患者入院當天完成顱腦CT平掃，分別由兩位對患者臨床和實驗室數據完全不知情的醫學影像科醫師對頭顱CT 結果進行評估，選取血腫范圍最大層面，測定相應數值，取均值。采用多田氏公式計算血腫體積，即最大血腫層面長×最大血腫層面寬×層厚×1/2。

1.3 統計學方法

應用IBM SPSS 23.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用兩個獨立樣本的t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用非參數檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；使用受試者工作特征（ROC）曲線建立各連續變量最優預測神經功能惡化的截斷點采用Spearman 系數來評估血清鐵代謝指標與HICH 患者早期神經功能惡化之間的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 惡化組與對照組臨床資料比較

惡化組和對照組患者的基線資料顯示，惡化組與對照組在入院時收縮壓、舒張壓、基線評分、空腹血糖及住院天數等差異有統計學意義（P＜0.05），其他的臨床特征如年齡、性別及血腫部位等方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 惡化組與對照組血清鐵代謝指標比較

惡化組患者第1、3、5、7 天（d1、d3、d5、d7）鐵蛋白、轉鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組的血清鐵離子比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。惡化組d1、d3、d5、d7 的轉鐵蛋白、鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度水平逐漸升高，d3 達到最高峰，而后緩慢下降，d7 時仍然高于對照組。見表2。

表2 不同時間段HICH 患者血清鐵代謝指標比較

2.3 早期神經功能惡化患者的單因素分析

單因素分析顯示糖尿病病史、基線NIHSS 評分、基線血腫量、白細胞計數、纖維蛋白原、鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度對END 的預測差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 早期神經功能惡化的單因素分析

2.4 鐵代謝指標與END 的相關性分析

HICH 患者END 的發生與鐵蛋白、轉鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度具有相關性（P＜0.05），呈正相關。見表4。

表4 血清鐵代謝指標與早期神經功能惡化的相關性分析

2.5 ROC 曲線早期神經功能惡化

ROC 曲線確定了179.11 ng/mL 的鐵蛋白水平，該水平以最高的靈敏度（92.6%）和特異性（91.8%）值預測HICH 患者早期神經功能惡化，見圖1。

圖1 鐵蛋白的ROC 曲線

3 討論

HICH 是由于原發性高血壓而引起的腦實質內出血［6］，其致殘率和病死率在各種類型腦血管病中居于首位，出血部位以基底節區最為常見［7］。流行病學研究顯示，HICH 急性期病死率高達30%～40%［8］，即使存活下來，也往往伴有嚴重的神經功能缺陷，僅約20%的患者在出院6 個月后達到功能獨立［9］。盡管HICH 的治療手段取得顯著的進展，但是神經功能惡化仍不可避免。既往大量研究顯示，32% 的首次HICH 患者在急性期經歷過END［10］。

當HICH 患者發生血管破裂出血后，血壓變化及血腫占位效應使腦組織處于缺血缺氧狀態［11］。隨著側枝循環的建立，再灌注過程可通過損傷相關模式分子途徑激活小膠質細胞［12］，誘導炎癥應答和氧化應激，導致神經細胞損傷及凋亡。DEGREGORIO-ROCASOLANO 等［13］的研究證實有害的載鐵轉鐵蛋白可以引起大鼠的神經元死亡并且使轉鐵蛋白飽和度升高。通過降低總氫過氧化物和脂過氧化物以及增加血清中總自由基抗誘捕抗氧化能力，可以改變血清氧化應激標志物，從而起到治療作用，改善神經功能預后［14-15］。

本研究通過觀察153 例HICH 患者從入院第1 天到第7 天的血清鐵和三種主要鐵相關蛋白，分析其與早期神經功能惡化的相關性。結果顯示，在153 名HICH 患者中，有68 名在入院后72 h 內發生了早期神經功能惡化。并且本研究發現，HICH 患者糖尿病病史基線NIHSS 評分、基線血腫量、白細胞計數、纖維蛋白原、鐵蛋白、轉鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度均為END 的獨立預測因子，這也與既往研究結果一致［16］。隨后的相關性研究表明，血清鐵蛋白、轉鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度（r=0.63、r=0.74、r=0.64，P＜0.001、P＜0.001、P＜0.001）均與END 密切相關，且隨著發病天數逐漸升高，在d3 達到峰值后即下降，但d7 時水平仍高于對照組，這也與既往研究相似［17］。通過建立ROC 曲線探討血清鐵代謝指標對于預測END的潛在價值，在這些指標中筆者發現，鐵蛋白在179.11 ng/mL 水平具有最高的敏感度和特異性，對END 的預測具有潛在價值。本研究存在一些局限性，入選的病例數少，為小樣本的臨床研究，鐵代謝與腦出血的關系復雜，HICH 后血清鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度增加水平對患者預后結局的貢獻度仍不清楚等問題，尚需要進一步深入研究。

綜上所述，血清鐵代謝指標與HICH 患者早期神經功能惡化的發生有密切關系，可作為判斷HICH 早期病情及預后的評價指標。