小肝癌患者不同中醫(yī)證型與臨床指標的相關性研究*

閆瑞娟，李京濤△，魏海梁，閆曙光，惠 毅，劉永剛，常占杰

1 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000； 2 陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000

原發(fā)性肝癌是指在肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤，是我國第四大常見惡性腫瘤及腫瘤死亡的第二大病因［1-2］，其中肝細胞癌是原發(fā)性肝癌的主要病理類型。我國每年新發(fā)肝癌占全世界50%以上，且有逐年上升趨勢［3-4］。肝癌是由小到大、從亞臨床到臨床逐步發(fā)展的，小肝癌是相對較為早期的肝癌，因此對小肝癌的研究具有重要意義。肝癌的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，可能與多種因素的綜合作用有關，其危險因素主要有病毒性肝炎、黃曲霉毒素、飲用水污染、遺傳因素、社會心理因素等。通過對肝癌危險因素的相關信息進行收集并分析，可在一定程度上反映肝癌的流行病學特點，為防治肝癌提供參考及依據(jù)。中醫(yī)藥在肝癌的防治方面發(fā)揮著重要作用，諸多研究表明中醫(yī)藥治療肝癌療效確切，特別是在延長生存期、降低腫瘤發(fā)生風險、提高生活質量，預防術后復發(fā)方面［4］，但是中醫(yī)辨證分類標準尚未統(tǒng)一，從而導致繁多的證型分類給臨床帶來不便，鑒于此，我們對小肝癌的中醫(yī)證型分布特點及臨床指標的相關性進行分析，希望能為臨床辨證治療提供客觀化指標，現(xiàn)將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2016 年1 月1 日至2019 年12 月31 日在陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肝病科被確診為原發(fā)性肝癌的患者135 例，其中脾虛肝損瘀毒型占42.96%（58/135），氣血阻滯瘀毒型占34.81%（47/135），濕熱留戀瘀毒型占22.22%（30/135）。不同中醫(yī)證型患者基線資料比較見表1。

表1 135例不同中醫(yī)證型患者基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)標準 參照1996 年肝移植Milan 標準：小肝癌定義為單個腫瘤直徑不超過5 cm；多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3 個，其中最大直徑≤3 cm；并且不伴有血管及淋巴結侵犯。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照文獻［5］進行辨證分型：1）脾虛肝損瘀毒型。主證：脅肋隱痛，遇勞加重，神疲乏力，食少納差，舌質淡或紅，苔少或薄白，脈細弦。次證：目干口干，心中煩熱，頭暈目眩，大便干或溏薄。2）氣血阻滯瘀毒型。主證：脅肋刺痛或脹痛，脅肋下或見有癥塊，痛有定處，痛處拒按，入夜痛甚，舌質暗，或有瘀點瘀斑，脈弦澀。次證：脘腹痞滿，肌膚甲錯，脈絡暴露，食納差。3）濕熱留戀瘀毒型。主證：脅肋脹痛或灼熱疼痛，口苦口黏，惡心納呆，身目小便色黃，舌質紅，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。次證：脘腹?jié)M悶，頭身困重，小便黃赤，大便不爽。

1.3 納入標準納入：1）符合西醫(yī)診斷標準者；2）符合中醫(yī)辨證標準者；3）病歷資料相對完整（一般情況、實驗室及影像學檢查等）者。

1.4 排除標準排除：1）不符合上述納入標準者；2）合并其他腫瘤者。

1.5 觀察指標

1.5.1 肝功能 觀察不同證型患者肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰基轉移酶（γ-glutamyl transpeptadase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLO）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。

1.5.2 血常規(guī) 檢測不同證型患者血常規(guī)：白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、紅細胞計數(shù)（red blood cell count，RBC）、血紅蛋白（haemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）。

1.5.3 凝血系列 檢測不同證型患者凝血系列：血漿凝血酶原時間測定（prothrombin time，PT）、凝血酶原活度（prothrombin time activity，PTA）、部分活化凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿纖維蛋白原測定（fibrinogen，F(xiàn)bg）。

1.5.4 腫瘤系列 檢測不同證型患者腫瘤系列指標：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）、鐵蛋白（ferritin）、糖 類 抗 原CA199（carbohydrate antigen 199，CA199））、糖類抗原CA125（carbohydrate antigen 125，CA125）。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能小肝癌患者的中醫(yī)證型與肝功能中TBIL、ALB相關，濕熱留戀瘀毒型膽紅素明顯高于其余兩證型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 135例不同中醫(yī)證型患者肝功能比較（±s）

表2 135例不同中醫(yī)證型患者肝功能比較（±s）

證型脾虛肝損瘀毒型氣血阻滯瘀毒型濕熱留戀瘀毒型例數(shù)58 47 30 F P ALT（U/L）46.12±52.64 37.77±27.78 49.67±60.64 0.671 0.531 AST（U/L）54.62±68.64 36.49±16.19 68.23±90.16 2.499 0.128 GGT（U/L）50.57±39.36 49.00±54.58 51.00±54.37 0.020 0.980 ALP（U/L）105.41±38.64 100.70±31.69 118.13±50.41 1.838 0.163 ALB（g/L）39.25±7.32 38.67±7.33 35.10±8.18 3.206 0.044 GLO（g/L）28.47±5.34 29.37±7.13 31.29±7.89 1.797 0.170 TBIL（g/L）27.04±21.10 23.17±15.84 54.81±82.93 5.78 0.039

2.2 血常規(guī)及凝血系列小肝癌患者的中醫(yī)證型與血常規(guī)中RBC、HGB 相關，與凝血指標中Fbg、PT相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 135例不同中醫(yī)證型患者血常規(guī)及凝血系列比較（±s）

表3 135例不同中醫(yī)證型患者血常規(guī)及凝血系列比較（±s）

證型脾虛肝損瘀毒型氣血阻滯瘀毒型濕熱留戀瘀毒型例數(shù)血常規(guī)WBC（×109/L）4.44±2.30 58 RBC（×109/L）3.69±0.79 HGB（g/L）110.93±25.91 PLT（×109/L）94.14±58.50凝血系列PT（s）13.16±2.10 PTA（%）75.80±19.79 APTT（s）36.38±9.63 Fbg（g/L）1.98±0.69 47 4.12±1.78 4.04±0.68 123.04±25.48 115.68±69.27 12.91±1.64 77.02±17.45 35.02±6.90 2.22±0.57 30 F P 4.74±2.14 0.811 0.447 3.97±0.76 3.220 0.043 117.97±21.93 3.111 0.048 96.30±46.26 1.844 0.162 14.48±3.45 4.528 0.013 74.78±28.82 0.105 0.901 38.97±14.26 1.420 0.245 1.86±0.62 3.405 0.036

2.3 腫瘤系列小肝癌患者的中醫(yī)證型與腫瘤系列（AFP、CEA、Ferritin、CA199、CA125）無明顯相關性（P＞0.05）。見表4。

表4 135例不同中醫(yī)證型患者腫瘤系列指標比較（±s）

表4 135例不同中醫(yī)證型患者腫瘤系列指標比較（±s）

證型脾虛肝損瘀毒型氣血阻滯瘀毒型濕熱留戀瘀毒型例數(shù)58 47 30 F P CEA（ng/mL）4.35±6.04 3.21±3.05 2.68±1.64 1.667 0.193 AFP（ng/mL）213.95±472.44 220.63±470.25 293.29±551.89 0.285 0.753 Ferritin（ng/mL）142.16±264.84 157.94±291.43 176.61±257.72 0.161 0.852 CA199（U/mL）16.69±36.66 12.65±12.22 33.83±73.61 2.413 0.093 CA125（U/mL）91.21±202.25 63.06±119.47 141.98±226.88 1.683 0.190

3 討論

肝癌是嚴重威脅我國人民生命健康的疾病之一［6-8］。現(xiàn)在肝癌篩查、診斷方法不斷改進，如肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉在增強MRI 中的應用，肝腫瘤動脈期明顯強化，門靜脈期強化低于肝實質，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%～12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號。小肝癌的檢出率顯著提高［9］。數(shù)項系統(tǒng)回顧性分析及前瞻性隨機對照臨床試驗表明，對于直徑≤5 cm 的肝癌宜首選手術切除。而在臨床中，如何治療小肝癌常與患者一般狀況、肝功能、腫瘤大小、數(shù)目、位置等相關，應綜合考慮后再選擇何種治療手段。一般而言，若患者可耐受手術切除術且腫瘤位置表淺或位于不適合消融的高危部位，當首選手術切除［10］。

陜西省名中醫(yī)常占杰教授認為：“虛損互生”是肝硬化的主要病機［9］，肝臟損傷再生修復紊亂導致虛證或實證，進而出現(xiàn)因實致虛、因虛致實的惡性循環(huán)。本病虛、毒、瘀三者互相影響，初期邪盛而正虛不顯，中晚期正虛顯著，且邪愈盛而正愈虛，病理性質總屬本虛標實，病變錯綜復雜。根據(jù)常占杰教授的臨床經(jīng)驗，可將小肝癌臨床證型分為脾虛肝損瘀毒型、氣血阻滯瘀毒型、濕熱留戀瘀毒型。

研究結果顯示，小肝癌患者中，脾虛肝損瘀毒型占45.71%，比例最大，其次為氣血阻滯瘀毒型（35.24%）和濕熱留戀瘀毒型（19.05%）。小肝癌患者中脾虛肝損瘀毒型臨床最為多見，說明肝癌患者多因虛得病，虛實夾雜者居多。此證型多見脅肋隱痛、遇勞加重、神疲乏力、食少便溏等，因臨床表現(xiàn)不明顯，而多被患者所忽視［11］。所以本研究提示，對臨床中無顯著征象的患者應予重視，強調(diào)對高危人群進行篩查的重要性，對此類證型的患者進行臨床觀察和機制研究也具有重大意義。

本研究結果顯示，小肝癌患者的中醫(yī)證型與TBIL、ALB、RBC、HGB、Fbg、PT 相關。濕熱留戀瘀毒型的膽紅素明顯高于其余兩證型。濕熱之邪是黃疸病的主要病理因素之一。《金匱要略》言：“黃家所得，從濕得之?！逼⑾苍飷簼?，濕濁困脾，運化功能失職，不能為機體運輸足夠的營養(yǎng)物質，可表現(xiàn)為ALB下降。管冬元等［12］對研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者總膽紅素與濕熱密切相關。與血常規(guī)中RBC、HGB相關，脾虛肝損瘀毒型的RBC、HGB數(shù)值明顯比其他兩型低，患者臨床上易出現(xiàn)貧血，常占杰教授認為脾虛肝損瘀毒型責之于中焦，中焦脾胃運化失常，氣血津液化生無源，且脾藏血，故致血虛。管冬元等［12］研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者WBC、HGB降低與脾虛、血虛明顯相關。

多種凝血因子由肝臟合成，肝臟受損會影響凝血功能正常發(fā)揮，故凝血功能可反映肝癌患者的疾病進展。因此對于肝癌的各個證型和凝血功能之間關系的分析，有助于臨床治療。研究發(fā)現(xiàn)，氣血阻滯瘀毒型Fbg 與其他兩型相比具有顯著差異，提示氣血阻滯瘀毒型患者的血液中纖溶活性下降，更易形成血栓。張艷玲［13］對163 例原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)辨證及凝血功能進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PT、APTT 值肝腎陰虛型＞濕熱蘊結型＞氣滯血瘀型＞肝郁脾虛型，F(xiàn)IB值氣滯血瘀型＞肝郁脾虛型＞濕熱蘊結型＞肝腎陰虛型，其中除濕熱蘊結型與肝郁脾虛型外，其他證型間差異有統(tǒng)計學意義。

本研究結果顯示，小肝癌患者的中醫(yī)證型與患者基線情況，與肝功能中ALT、AST、GGT、ALP、GLO，與血常規(guī)中WBC、PLT，凝血指標中PTA、APTT，與腫瘤系列（AFP、CEA、Ferritin、CA199、CA125），均無明顯相關性。

肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高療效的關鍵。由于小肝癌瘤體較小，影像學檢查對專業(yè)技術要求較高，明確診斷具有一定難度，臨床研究較少，且鮮少見到小肝癌的中醫(yī)證型與臨床指標等相關報道，因此本研究可為目前小肝癌的科研及臨床診療提供思路，但由于小肝癌各證型樣本量較少，尤其是濕熱留戀瘀毒型，后續(xù)需擴大樣本量，研究更多理化指標，如DCP、M2-PYK等數(shù)個肝癌標志的聯(lián)合檢測，以提高小肝癌診斷的陽性率及中醫(yī)證型的特異性［14］。