HE4、VEGF、MMP9在子宮內膜癌中的表達及其與超聲造影定量參數的相關性

龔 江

重慶三峽醫藥高等專科學校附屬人民醫院醫學檢驗科,重慶 404100

子宮內膜癌是我國第二大婦科惡性腫瘤,占生殖系統惡性腫瘤的20%～30%,發病率呈現逐年上升的趨勢[1]。盡管子宮內膜癌的診斷、治療得到了飛速發展,但針對其發生、發展的生物學機制研究相對匱乏。因此,尋找新的生物學標志物可能對子宮內膜癌的早期診斷及治療有一定的指導價值。血清中腫瘤標志物的檢測具有簡便快捷、可重復性高等優勢,從而被廣泛應用。人附睪蛋白-4(HE4)在生殖系統腫瘤患者中呈高表達,可促進癌細胞生長、增殖及侵襲[2]。血管內皮生長因子(VEGF)是血管新生的標志物,與惡性腫瘤的生長、侵襲及轉移緊密相關[3]。基質金屬蛋白酶9(MMP9)是一類能夠調節蛋白酶及細胞因子的蛋白因子,其活性對腫瘤的發生、發展具有較好的評估作用[4]。超聲造影在婦科疾病的早期診斷及病情評估中扮演著越來越重要的角色。本研究通過對120例子宮內膜癌患者研究發現,HE4、VEGF、MMP9水平在子宮內膜癌患者中異常升高,且與超聲造影定量參數相關,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2021年1月至2022年10月本院收治的120例子宮內膜癌患者納入癌癥組,年齡30～65歲,平均(47.8±7.4)歲;平均孕次(1.8±0.7)次;平均產次(1.3±0.4)次;平均體質量指數(23.8±2.7)kg/m2。納入標準:(1)初次確診且符合《子宮內膜癌診斷與治療指南(2021年版)》[5]中的相關診斷標準;(2)術后經過組織病理學切片診斷為子宮內膜癌;(3)預計生存期在6個月以上;(4)自愿進行超聲造影檢查。排除標準:(1)合并其他生殖系統疾病;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)合并嚴重肝腎功能障礙;(4)合并心、腦血管疾病。收集同期婦科子宮內膜良性病變患者100例作為對照組,年齡35～65歲,平均(47.3±8.0)歲;平均孕次(1.7±0.8)次;平均產次(1.2±0.3)次;平均體質量指數(23.5±2.3)kg/m2。兩組研究對象一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2血清學檢測方法 所有研究對象在非月經期空腹抽取靜脈血5 mL,注入無添加劑干燥試管中,以1 006.2 g離心10 min后取上清液保存于-80 ℃超低溫冰箱中統一檢測。HE4、VEGF水平采用羅氏Cobas601電化學發光分析儀及其配套試劑進行檢測。MMP9水平采用酶聯免疫吸附試驗檢測,試劑盒由北京索萊寶科技有限公司提供,酶標儀為Bio-Rad 550型全自動酶標儀。各項檢測項目均由同一檢驗師在同一臺儀器完成,檢測中嚴格進行質量控制。

1.3超聲造影檢查方法 儀器為飛利浦公司的iE33超聲診斷儀,探頭頻率為3.5 MHz,造影劑為意大利博萊科公司生產的聲諾維造影劑。患者排空膀胱采取截石位,對陰道內存在血流信號的層面進行超聲造影檢查。記錄患者病灶與周圍肌層比較的情況:增強程度的高低、時間的早晚、廓清的快慢。儀器自動擬合時間-強度曲線,計算上升時間(RT)、達峰時間(TTP)、峰值強度(PI)。

2 結 果

2.1兩組HE4、VEGF、MMP9水平比較 癌癥組HE4、VEGF、MMP9水平明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HE4、VEGF、MMP9水平比較

2.2HE4、VEGF、MMP9水平對子宮內膜癌的診斷價值 HE4、VEGF、MMP9診斷子宮內膜癌的AUC分別為0.815、0.768、0.717,3項聯合檢測的AUC為0.905,大于單獨檢測的AUC。見表2、圖1。

圖1 HE4、VEGF、MMP9水平對子宮內膜癌的ROC曲線

表2 HE4、VEGF、MMP9水平對子宮內膜癌的診斷價值

2.3兩組超聲造影定量參數比較 癌癥組RT、TTP明顯低于對照組,PI明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組超聲造影定量參數比較

2.4HE4、VEGF、MMP9與超聲造影定量參數的相關性 HE4、VEGF、MMP9與RT、TTP呈負相關,與PI呈正相關(P<0.05)。見表4。

表4 HE4、VEGF、MMP9與超聲造影定量參數的相關性

3 討 論

我國子宮內膜癌發病率約為10.28/100 000,病死率約為1.90/100 000,占婦科惡性腫瘤的20%～30%[6]。隨著人們生活水平的提高和不良生活習慣的影響,子宮內膜癌發病率逐年上升,其中早期子宮內膜癌患者預后較好,5年生存率可達到90%,而晚期患者的生存率則較低。因此,尋求早期的生物學標志物對疾病進行早期診斷、及時治療對改善患者預后極其重要。組織病理學檢查是診斷子宮內膜癌的“金標準”,但其操作具有侵入性、創傷性,導致其在臨床篩查工作中受到限制[7]。血清腫瘤標志物水平在子宮內膜癌發生、發展過程中常常發生異常改變,通過檢測血清腫瘤標志物水平可以提高子宮內膜癌的診斷準確率。

HE4是一種分泌于附睪末端的新型腫瘤標志物,主要表達于女性生殖道,在其他部位組織中不表達或低表達[8]。子宮內膜癌患者血清HE4水平升高與病情嚴重程度密切相關,可用于早期診斷及預測預后[9]。VEGF是一種能夠促進血管生成的細胞因子,在不同腫瘤組織中有著不同程度的表達,主要通過刺激血管內皮細胞的增殖、分裂,最終促進腫瘤部位血管的生成,在腫瘤的發生、進展過程中發揮重要作用[10]。MMP9是MMP家族中重要的成員,能夠降解Ⅳ型膠原-基底膜的主要成分,在正常組織中水平較低,當機體發生癌變后其水平將會上升,與腫瘤侵襲和轉移密切相關[11]。本研究結果顯示,子宮內膜癌患者HE4、VEGF、MMP9水平明顯升高,這與上述研究結論一致。采用ROC曲線分析HE4、VEGF、MMP9對子宮內膜癌的診斷效能不難發現,這3項指標對子宮內膜癌均具有一定的診斷效能,且3項指標聯合檢測可進一步提高診斷價值,AUC可達到0.905,靈敏度、特異度分別達到90.5%、75.1%,其AUC大于其中任意一項單獨檢測的AUC。

子宮內膜癌患者的病灶與正常組織內的血管存在一定程度的差異,因此血流灌注情況也不同,臨床上多采用超聲造影來區分病灶組織與正常組織的差異[12]。超聲造影技術可以顯示病變組織的血流灌注模式,為臨床提供直觀豐富的影像學信息[13]。RT、TTP、PI是超聲造影的主要灌注指標,RT和TTP灌注時間參數可反映血流速度,PI反映病灶血流灌注量[14]。在本研究中,子宮內膜癌患者RT、TTP明顯降低,PI明顯升高。葉玲紅等[15]的報道也指出,子宮內膜癌患者超聲造影定量參數中PI明顯高于對照組,RT、TTP明顯低于對照組,這與王會忠等[16]的報道結果基本一致。另外,本研究還探討了HE4、VEGF、MMP9與RT、TTP、PI的相關性,結果發現,HE4、VEGF、MMP9與RT、TTP呈負相關,與PI呈正相關(P<0.05),說明血清學指標、超聲造影定量參數均與子宮內膜癌的進展密切相關,且二者之間存在關聯。

綜上所述,血清HE4、VEGF、MMP9水平在子宮內膜癌患者中明顯升高,且與超聲造影定量參數相關,3項指標聯合檢測輔助診斷子宮內膜癌具有較高的價值。