濾泡性淋巴瘤的流行病學與疾病負擔

韋思達 張 健 劉永軍*

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma,NHL）常見的亞型之一，來源于生發(fā)中心B 細胞，是惡性淋巴細胞增生性疾病，主要臨床表現(xiàn)為淋巴結腫大、疼痛和疲勞等癥狀。根據(jù)WHO 的分類方法，F(xiàn)L 可進一步分為1、2、3a、3b 級，其中1、2 和3a 級FL 患者臨床表現(xiàn)為惰性，并且被認為是無法治愈的疾病。FL 疾病早期可能無治療指征，此時應積極監(jiān)測患者的病情發(fā)展，等待治療指征出現(xiàn)再開始治療，常用治療方案有受累野放療、化療、免疫化學治療和自體干細胞移植等。FL 病程較長，具有慢性進展和反復發(fā)作的特征，約20%患者會在治療開始的2年內(nèi)復發(fā)或進展（POD24），早期的復發(fā)或進展會嚴重影響患者生命質(zhì)量，也成為患者最大擔憂。目前，國內(nèi)針對FL 的研究文獻十分有限，本文通過目標文獻檢索，對其國內(nèi)外流行病學特征與疾病負擔現(xiàn)狀進行綜述。

1 FL 全球流行趨勢

1.1 發(fā)病率

FL 在不同地區(qū)的發(fā)病率存在較大差異，早期研究顯示，F(xiàn)L 在西方國家是最常見的低度惡性B 細胞淋巴瘤，占NHL 的22%～35%，在中國所占比例較低，為8.1%～23.5%[1]。

據(jù)文獻數(shù)據(jù)整理，歐洲的FL發(fā)病率低于北美洲。法國癌癥登記網(wǎng)絡展示了法國從20世紀80年代以來血液惡性腫瘤的發(fā)病率趨勢和估計值，研究期間，F(xiàn)L 在男性和女性中的發(fā)病率均有所上升，2012年年齡標化發(fā)病率升至2.1/10 萬人，男性中位診斷年齡為64 歲，女性66 歲[2]。英國血液惡性腫瘤研究網(wǎng)絡（haematological malignancy research network,HMRN）覆蓋全國人口的6%，于2015年報告了20 多種亞型淋巴瘤的發(fā)病率和死亡率。報告顯示，自HMRN 成立至2012年8月確診淋巴瘤5 796 例，其中FL 占NHL 的18.6%，中位診斷年齡為65.0 歲（四分位間距：55.9、73.3），女性（55.7%）患者更多，且發(fā)病年齡更晚。總體年齡標化年發(fā)病率為2.73/10 萬人，同樣女性略高于男性（2.82/10 萬人和2.63/10 萬人）[3]。波蘭國家癌癥登記中心（Polish National Cancer Registry,NCR）的數(shù)據(jù)覆蓋波蘭所有人群，并且登記注冊完成度超過90%。2020年，NCR 報告了最新的FL 流行病學數(shù)據(jù)，研究顯示，F(xiàn)L 病例數(shù)從2000年的209 例增加到2014年的298 例，占所有NHL 的6.8%。標化總發(fā)病率為0.87/10 萬人，14年間無明顯變化趨勢（P=0.34）；男性標化發(fā)病率略有下降的趨勢（P=0.07），而女性標化發(fā)病率則顯著升高（P＜0.001）。中位診斷年齡為61 歲，男性患者更多分布在75～99 歲，女性患者則更多分布在65～74 歲[4]。加拿大對FL 的流行病學研究使用了加拿大癌癥登記處和魁北克癌癥登記處的數(shù)據(jù)，從該數(shù)據(jù)庫中獲取患者年齡、性別、診斷年份、居住地等信息。18年間，約有22 625 例患者被診斷出患有FL，1 級FL患者最多，占31.6%，2 級和3 級分別占28.9%和15.1%。確診時的平均年齡為60.8 歲，各分級的確診年齡無顯著差異，男女確診率無顯著差異。研究期間，總體發(fā)病率呈明顯上升趨勢，約以每年0.05/10 萬人的速度上升，年齡標化發(fā)病率為每年3.83/10 萬人[5]。一項使用SEER 數(shù)據(jù)庫進行的研究發(fā)現(xiàn)，美國不同種族之間的FL 的發(fā)病率和臨床特征有顯著差異，亞洲人群中FL 的發(fā)病率（1.62/10 萬人）顯著低于白種人（4.07/10 萬人），與黑人相當；不同人種的FL 男女性別比例大致相同，年齡主要集中在40～85 歲，30%患者診斷時處于Ⅰ期[6]，且白種人的發(fā)病率呈下降趨勢[7]。

從亞洲其他國家的流行病學數(shù)據(jù)看，亞洲人群的發(fā)病率明顯更低，但上升趨勢明顯。Chihara 等[8]使用日本癌癥發(fā)病率檢測項目（monitoring of cancer incidence in Japan,MCIJ）的發(fā)病率數(shù)據(jù)與SEER 數(shù)據(jù)庫的美國發(fā)病率進行了對比，MCIJ 覆蓋了日本33.1%的人口，其中包括城市和鄉(xiāng)村人口。在這項研究中，F(xiàn)L 在美國占所有NHL 的15.1%，在日本占13.5%，2008年美國與日本年齡標化發(fā)病率分別為2.4/10 萬人和1.1/10 萬人，并且在15年間，日本FL年齡標化發(fā)病率從0.1/10 萬人增加到1.1/10 萬人[8]。韓國中央癌癥登記處（Korea Central Cancer Registry,KCCR）于1980年設立，是全國性的醫(yī)院癌癥登記處。數(shù)據(jù)顯示1999—2012年，韓國共確診1 498 例FL，年齡標化發(fā)病率總體呈逐年上升趨勢，從1999年0.16/10 萬人到2012年0.28/10 萬人，50～64 歲年齡段的患者最多。2020年，包含全體韓國人口醫(yī)療衛(wèi)生資源利用數(shù)據(jù)和人口特征的國家衛(wèi)生信息數(shù)據(jù)庫展現(xiàn)了B 細胞NHL 各分型的發(fā)病率趨勢，F(xiàn)L 在NHL 中的占比在2011—2015年從6.4%增至7.8%，年齡標化發(fā)病率增加25%（P＜0.001），到2015年達0.6/10 萬人[9-10]。

相似地在中國，淋巴瘤的發(fā)病率也在逐年上升。2016年國家癌癥中心報告中國淋巴瘤新發(fā)病例為89 900 例，淋巴瘤發(fā)病率6.5/10 萬人，男性發(fā)病率7.29/10 萬人高于女性5.67/10 萬人[11]。Global cancer數(shù)據(jù)顯示2020年中國NHL 新發(fā)病例為92 834 例，發(fā)病率在所有癌病種數(shù)中排第12 位[12]。我國FL 患者發(fā)病年齡與國外相比相對較小，發(fā)病率有逐年升高的趨勢，以沿海、經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)的發(fā)病率較高[1]。根據(jù)中國臺灣衛(wèi)生福利部門癌癥登記處的數(shù)據(jù)，中國臺灣2008—2017年共報告2 494 例FL 患者，其中51.3%為男性，年發(fā)病率從0.59/10 萬人上升至2017年的0.82/10 萬人[7]。全球范圍內(nèi)的發(fā)病率數(shù)據(jù)總結見表1。

表1 全球部分國家或地區(qū)FL 發(fā)病率總結

1.2 患病率

報告FL 患病率的研究較少，英國報道了2004—2012年FL 的3年、5年、10年患病率分別為9.7/10 萬人、14.8/10 萬人、25.2/10 萬人，女性人均高于男性（3年、5年、10年患病率分別為10.7、16.0、26.2/10 萬人和8.6、13.6、24.1/10 萬人）[3]。

中國暫未有FL 患病率數(shù)據(jù)，2020年Global cancer數(shù)據(jù)顯示，中國NHL 5年累計病例為260 550 例，NHL患病率為18/10 萬人[12]。

1.3 死亡率

相比于2020年死亡例數(shù)排名前兩位的肺癌（71 萬例）和肝癌（39 萬例），在中國NHL 的死亡例數(shù)（5.4 萬例）位列第12 位，占所有因癌癥死亡患者病例的1.8%[12]。不同于侵襲性NHL 的高死亡率，低級別FL 為惰性淋巴瘤，進展緩慢，進入利妥昔單抗時代以來生存率較可觀，5年生存率可達70%。英國HMRN 報告的FL 人群5年生存率為75.2%；波蘭2014年FL 人群標化死亡率為男性0.59/10 萬人，女性0.37/10 萬人；加拿大1992—2010年FL 的年齡標化死亡率為0.13/10 萬人[3-5]。對749 例FL 患者的長期隨訪顯示，5年生存率達86.6%，預計10年生存率為72.4%。隨訪期間，共147 例患者死亡，F(xiàn)L疾病進展導致的死亡占44.9%，低于其他原因?qū)е碌乃劳鯷13]。并且研究發(fā)現(xiàn)，年齡是死亡的重要影響因素，在70 歲以上患者中，其他原因?qū)е碌乃劳稣贾鲗У匚唬诟贻p的患者中，兩種原因?qū)е滤劳龅母怕氏嗨啤＿M展性FL 患者的10年累積死亡率（12.3%）低于其他原因?qū)е碌乃劳雎剩?5.4%）。但低級別FL 治療若干年后，部分患者可能會轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤，國外研究顯示5年累計轉(zhuǎn)化率為7.3%～10.7%[14-16]，轉(zhuǎn)化后的患者預后較差，死亡率較高。

2 FL 的疾病負擔

2.1 經(jīng)濟負擔

FL 治療的費用較高。問卷調(diào)研結果顯示，中國初治患者完成全療程治療的花費約為32 萬元，自費占總支出的55%左右[17]，僅17%患者表示可以承受醫(yī)療支出[18]。一項研究使用SEER 數(shù)據(jù)庫，對2007—2013年診斷的16 691 例66 歲及以上的NHL 患者進行了分析，F(xiàn)L 患者的3年治療費用平均為114 443 美元[19]。使用Optum 數(shù)據(jù)庫進行的研究顯示，初治FL患者平均每人每月花費為10 460 美元[20]。

FL 治療藥物的市場規(guī)模增長也顯現(xiàn)出FL 疾病帶來的經(jīng)濟負擔愈加沉重。2021年，全球FL 藥物市場規(guī)模約為111 億元人民幣，預計2028年將達到184億元[21]。治療FL 的核心藥物CD20 單抗在2020年的全球銷售金額達113 億美元，國內(nèi)達35 億美元[22]。

2.2 健康相關生命質(zhì)量

健康相關生命質(zhì)量（health-related quality of life,HRQoL）指的是一個人在生理、心理、社會和精神等方面感受到的健康狀態(tài)與其對生命質(zhì)量的影響程度。若干研究已經(jīng)探討了FL 患者的HRQoL 問題，使用不同評估方式和量表可以了解到患者在不同維度上的生命質(zhì)量區(qū)別。FACT-G 量表是一種用于評估癌癥患者生命質(zhì)量的工具，包括生理狀況、社會狀況、情感狀況和功能狀況4 個維度共27 項條目。淋巴瘤患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-LYM）由FACT-G量表和包括15 項淋巴瘤特異性條目的LYM 量表組成，分數(shù)越高代表HRQoL 越好。一項納入222 例FL 患者使用FACT-LYM 量表進行測定的研究顯示，不同疾病狀態(tài)的FL 患者的HRQoL 有所不同。經(jīng)手術、化療、放療相關治療后FL 患者的HRQoL 有所下降（FACT-LYM得分由非治療時的133分降至118分）；與新診斷（136 分）、達到部分緩解（129 分）或完全緩解（133 分）的FL 患者相比，出現(xiàn)疾病復發(fā)（110 分）的FL 患者FACT-LYM 評分顯著降低，HRQoL 較差[23]。歐洲研治組織的癌癥生命質(zhì)量問卷（EORTC QLQ-C30）是一種用于評估癌癥患者生命質(zhì)量的標準化問卷，該問卷包含30 個問題，涵蓋5 個功能域（身體、角色、情緒、社會和認知功能）以及免疫治療不常見的癥狀和毒性（例如疲勞、脫發(fā)、嘔吐和腹瀉），通過回答這些問題，可以從不同方面了解患者的生命質(zhì)量情況。荷蘭一項對148 例FL 患者使用EORTC QLQ-C30 進行的HRQoL 調(diào)查研究顯示，接受放療或正在進行健康檢測的患者，除了疲勞方面，其HRQoL 與正常人群無顯著差異，但接受化療的患者HRQoL 較低[24]。

3 討論

目前，全球范圍內(nèi)的FL 發(fā)病率和趨勢尚未清晰，根據(jù)最新的GLOBOCAN 人群調(diào)查，仍無法在NHL 中識別FL 病例的占比[25]。但被廣泛承認的是，全球范圍內(nèi)FL 的發(fā)病率和其他NHL 亞型相同均呈上升趨勢，且因地理區(qū)域和種族的差異而各不相同。FL 在不同地區(qū)的發(fā)病率差異可能與FL 復雜和多因素的病因有關，也可能與環(huán)境、生活方式、遺傳等因素有關。國際淋巴瘤聯(lián)盟的研究揭示了FL 可能的危險因素，包括人類測量學、家族NHL 史、遺傳易感性、農(nóng)藥的使用和飲酒[26]。FL 的發(fā)病率在地理上的異質(zhì)性被廣泛證明，但這一現(xiàn)象尚未得到充分解釋。在亞洲一些地區(qū)，F(xiàn)L 在NHL 中所占比例較接近西方國家[8,27]，而在其他地區(qū)則未顯示這樣的趨勢[28-29]。

本篇研究僅納入了部分國家或地區(qū)的登記數(shù)據(jù)，匯總結果顯示西方國家和韓國以及日本有著更為完善的癌癥登記網(wǎng)絡，加上可控的地理區(qū)域覆蓋和人口數(shù)量，其的FL 流行病學數(shù)據(jù)更完善。由于NHL 亞型的定義一直在演變，加上不斷開發(fā)更有效的治療方法，對FL 患者的生存率產(chǎn)生了重大影響。在利妥昔單抗時代前，F(xiàn)L 的10年總生存率為40%～56%，隨著FL 治療方案的不斷進步，生存率得到明顯改善，10年總生存率提升至近80%[30]。而在中國，以上原因和淋巴瘤疾病的復雜性是其具體亞型發(fā)病率無法得到正確估計的重要阻礙。在臨床中，通常較難確診淋巴瘤的具體類型，大部分患者輾轉(zhuǎn)多次才能得到確切的診斷，國內(nèi)約23%的FL 患者表示自己無法得到及時確診，提示FL 患者的治療通常也無法及時開展[17]。因此，中國逐年上升的FL 發(fā)病率表明中國淋巴瘤診斷水平在逐步提高，因此提高國家癌癥登記的人口覆蓋率，加強對癌癥細分類下流行病學研究具有重要意義。

目前，F(xiàn)L 仍被認為無法治愈，具有慢性進展和易復發(fā)的特點，長期的治療和多次復發(fā)使得其對患者的生活產(chǎn)生了較大影響。FL 治療的主要目的是控制病情、緩解癥狀，延長生存時間，常用的治療方法包括化療、免疫療法、放射療法等，但這些治療方法往往帶來的不良反應較大，如惡心、嘔吐、疼痛、感染，甚至會產(chǎn)生危及生命的嚴重不良反應。因此，在FL 疾病過程中，治療有時會比病情本身產(chǎn)生更多的負面影響，在確定治療對于患者的適宜性時，考慮HRQOL 和其他患者報告的臨床結局尤為重要。近年來，雖然淋巴瘤的治療手段得到了顯著發(fā)展，新型治療方案如免疫治療、靶向治療給患者帶來更多的健康獲益，但由于FL 的易復發(fā)性和耐藥性，治療仍然面臨較大挑戰(zhàn)。化療以及免疫治療仍給患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔，大部分患者無法承擔進口CD20 單抗的費用。此外，還需要花費大量時間頻繁就診、住院治療，因此疾病的負擔不僅僅體現(xiàn)在醫(yī)療費用和不良反應上，還包括對患者家庭生活、工作和社交方面的影響。

由于NHL 疾病病因的異質(zhì)性，以及遺傳和暴露因素的差異，按照疾病亞型進行流行病學研究將更有助于了解腫瘤的起因，提高癌癥登記的覆蓋率和質(zhì)量更有助于全球癌癥數(shù)據(jù)的評估，進而為未來疾病趨勢和病因研究提供新的依據(jù)。總之，中國FL 的發(fā)病率在上升，患者疾病負擔沉重，仍需要更多國內(nèi)的流行病學和疾病負擔研究來幫助進一步了解該疾病的特征，同時需關注患者生理和心理上的健康，開發(fā)更有效的治療方法和預防措施。