射血分數保留性心力衰竭老年患者的診斷進展分析

馬麗娜

天津市天津醫院健康管理科，天津 300211

射血分數保留性心力衰竭在臨床上比較常見，是指具有心力衰竭的體征與癥狀，左室射血分數（LVEF）大致正常而心臟舒張功能障礙的綜合征，為此在臨床上也可稱為射血分數正常心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮功能保留心力衰竭等［1］。當前射血分數保留的心力衰竭占慢性心力衰竭的50.0%左右，比如傳統射血分數下降的心力衰竭的病情更差，住院率比較高，還具有較高的病死率［2-3］。當前射血分數保留性心力衰竭的病理與生理機制還不明確，但是涉及的病因包括：肥胖、房顫、年齡、性別、高血壓病史、糖尿病等，加強早期診斷具有重要價值［4］。研究顯示［5-6］，射血分數保留性心力衰竭與病理性免疫失調和全身炎癥有關，心肌細胞鈣處理異常、心臟代謝功能異常可能有助于明確射血分數保留性心力衰竭的發生機制。本文探討與分析了射血分數保留性心力衰竭老年患者的診斷進展，以促進射血分數保留性心力衰竭的早期檢出，現報告如下。

1 射血分數保留性心力衰竭的發生機制

射血分數保留性心力衰竭是一種在機制和臨床表現均存在異質性的疾病，其病理生理學特點與機制比較復雜，同時各種潛在的病因也比較多。射血分數保留性心力衰竭在超聲表現主要為充盈壓力升高、左心室射血分數正常等［7］。最初認為射血分數保留性心力衰竭是一種完全由左心室舒張功能異常引起的疾病，隨著醫學技術的發展，現代醫學認為射血分數保留性心力衰竭中存在多種病理學機制，包括心室-動脈偶聯異常、心臟儲備功能障礙、炎癥因子表達異常、內皮功能障礙、肺動脈高壓等［8］。具體機制報告如下。

1.1 血流動力學機制

射血分數保留性心力衰竭最明顯的血流動力學變化是左室充盈壓（LVFP）顯著增高，且與呼吸困難癥狀、攜氧能力降低、氣體交換和肺通氣改變存在相關性［9］。尤其是左室充盈壓增高可導致毛細血管生理功能下降和血管重構，改變肺毛細血管楔壓，促進組織液從血管間隙濾入間質，促使機體出現血管重構。有研究顯示，射血分數保留性心力衰竭患者肺動脈高壓的患病率明顯增高，特別是隨著病程進展，會逐漸出現肺血管重塑、肺血管收縮，并逐漸發展為肺血管疾病［10］。有研究顯示射血分數保留性心力衰竭合并嚴重肺淤血的患者可能是靜水壓增高、血管壁水腫導致的慢性血管重塑所致，可表現出一定的病理生理學改變，如右心擴張、左心室充盈不足等。還有研究顯示，近30.0%的射血分數保留性心力衰竭伴隨有右心功能障礙，可導致患者死亡風險增加。同時，射血分數保留性心力衰竭可導致機體左室的舒張運動減慢，舒張期的“抽吸力”受損，僵硬度增加，從而導致心室舒張末期壓力增高、每搏輸出量減少、舒張期充盈減少，誘發心力衰竭的形成［12］。

1.2 炎癥因子的異常表達

射血分數保留性心力衰竭患者多伴隨有系統性微血管內皮炎癥，可引發慢性全身炎癥。特別是血漿中生長分化因子、生長刺激表達基因2 蛋白、C 反應蛋白在射血分數保留性心力衰竭患者中呈現高表達狀況，全身炎癥通過信號級聯影響射血分數保留性心力衰竭患者中的心肌重構和功能障礙，導致間質性纖維化。同時炎癥因子的過量表達降低了一氧化氮（NO） 的含量，可影響環磷酸鳥苷（cGMP）介導的心肌細胞cGMP 依賴性蛋白激酶（PKG）的激活。有研究證實，射血分數保留性心力衰竭患者的炎性標志物表達水平明顯高于其他心力衰竭患者，尤其是cGMP 濃度降低與心肌細胞僵硬度增加相關［13］。在射血分數保留性心力衰竭患者的心肌中，細胞間黏附分子-1 與E-選擇素的表達水平上調，可能上調交感神經活性，促進兒茶酚胺分泌，從而使得血管收縮、僵硬，進而增加后負荷，促進血管收縮［14］。

1.3 其他機制

射血分數保留性心力衰竭患者心臟重塑表現為心室體積擴大和射血分數降低，多以心肌肥大、舒張功能障礙、心臟順應性降低為特征。內皮細胞損傷、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活也與射血分數保留性心力衰竭的發生、發展存在相關性［15］。同時隨著患者病理狀態的進展，可導致血清中游離脂肪酸水平升高，使得骨骼肌線粒體含量及功能異常，導致脂肪毒性，使得機體出現心力衰竭惡化。在射血分數保留性心力衰竭患者中，間充質干細胞可遷移至心室肌，并轉化為成纖維細胞，大量釋放的促炎性脂肪細胞因子可能導致全身炎癥狀態，可通過共享微循環，增加鄰近心肌細胞的氧化應激，促進心外膜脂肪組織的聚集，使得心臟舒張充盈異常。細胞內鈣的調節在心臟舒張功能方面起著關鍵作用，特別是細胞內鈣超載可導致心臟收縮和電生理紊亂，出現心臟舒張功能受損和障礙，從而增加左心室舒張壓和心肌耗氧量。有研究顯示，射血分數保留性心力衰竭患者的舒張功能與心率增快時的鈣負荷增加呈現正相關性，也與左心室質量呈現負相關性［16］。

2 射血分數保留性心力衰竭的超聲診斷方法

2.1 超聲心動圖

射血分數保留性心力衰竭患者可表現為LVEF 正常，而心力衰竭的體征和癥狀通常是非特異的，為此在臨床上的鑒別診斷比較困難。因右室獨特形狀特征，超聲心動圖定量分析有一定難度，對于操作人員的技術與經驗要求比較高。有研究顯示，射血分數保留性心力衰竭患者中有1/3 左右出現右室基底左右徑增大，特別是發現右室基底左右徑每增大5 mm 左右，死亡風險增加在20.0%左右［17］。同時射血分數保留性心力衰竭患者可伴隨有右室舒張功能異常，有1/4 左右的射血分數保留性心力衰竭患者可發生右室舒張功能障礙，與右室基底左右徑、下腔靜脈內徑等存在相關性。有研究顯示，右室收縮功能障礙（RVSD）是射血分數保留性心力衰竭預后死亡的重要預測因子，可有效預測患者的不良結局［18］。右室心肌工作指數（RIMP）是反映右室整體功能的參數，在射血分數保留性心力衰竭患者也表現為增高趨勢，RIMP 值增高提示右室整體功能障礙。

2.2 三維超聲心動圖

隨著醫學技術的發展，三維超聲心動圖得到了廣泛應用，其具有重復性好、快速性等特點，且所測右室容積和右室射血分數分別與患者的病情存在相關性。并且三維超聲心動圖可進一步了解右室形態功能，有效反映患者的右室舒張末期及收縮末期容積指數，也是射血分數保留性心力衰竭不良結局的獨立預測因子。

2.3 斑點追蹤超聲心動圖

斑點追蹤超聲心動圖是當前比較新穎的診斷方法，也可有效評估右室收縮功能。斑點追蹤超聲心動圖可定量獲取心室節段或整體收縮功能，還可通過逐幀追蹤心肌特征性回聲斑點，在亞臨床階段發現細微的功能異常。有研究顯示，斑點追蹤超聲心動圖可更全面地反映右室收縮功能，較常規超聲心動圖更敏感［19］。

2.4 負荷超聲心動圖

負荷超聲心動圖有助于早期發現射血分數保留性心力衰竭患者右心異常，有助于心力衰竭患者進一步風險分層，也有助于識別發生心血管事件的高風險患者。有研究表明，射血分數保留性心力衰竭患者右室功能障礙不僅是左室功能障礙惡化的結果，也可能與左室功能障礙同期同步發生。負荷超聲心動圖可有效反映患者的右、左室收縮及舒張功能儲備，可幫助臨床及時制定治療措施，檢測負荷誘發的射血分數保留性心力衰竭患者右心異常，從而促進改善患者的預后［20］。

3 射血分數保留性心力衰竭老年患者的診斷血清學標志物

3.1 N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）

現代研究表明，當機體在心室張力增加或負荷升高時，心室壁應力促進心室肌合成B型腦鈉肽（BNP），并由肽鏈切割為B 型腦鈉肽原（proBNP），然后轉化為NTproBNP。相對于BNP，NT-proBNP 具有更長的半衰期，血清含量增加表示機體病情惡化，可用于多種心血管疾病的診斷。有研究顯示，NT-proBNP 對射血分數保留性心力衰竭預后具有較高預測價值，NT-proBNP 表達水平降低表示機體的炎癥反應減輕，漿膜積液吸收使機械應力下降。有研究顯示，NT-proBNP 在機體心室壓力及負荷增加時顯著升高，其表達水平易受年齡、低氧血癥、感染等因素影響，聯合其他指標檢測能更為全面地診斷射血分數保留性心力衰竭［21］。

3.2 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）

在健康人體中，每日腎小球過濾到原尿中的90.0%葡萄糖會在SGLT2參與下于近端小管被重吸收，剩余的葡萄糖可在SGLT1的參與下被重吸收。SGLT2i與鈉離子主動排出和維持鈉離子平衡有關，可抑制鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 在近端腎小管S1 段管腔表面對葡萄糖的主動逆向轉運。SGLT2 可以非胰島素依賴的方式減少近端小管原尿中葡萄糖的重吸收，與葡萄糖同時增加鈉的排泄，鈉的排泄反過來導致滲透性利尿增加，從而降低血糖，改善心血管疾病患者的預后。SGLT2i 的高表達可激活抗炎和抗氧化途徑，降低心臟和腎臟中的鈣離子水平，對酮體生成具有促進作用，減輕體重，降低心臟后負荷，并緩解腫瘤壞死因子刺激引起的線粒體活性氧損傷，激活抗炎和抗氧化途徑，降低全身血管阻力和心輸出量，減少糖基化終產物的生成。SGLT2i還可降低巨噬細胞中的白細胞介素-1β 水平，改善射血分數，改善心力衰竭患者的內皮細胞和心肌細胞功能，并與減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展存在相關性。SGLT2i能夠明顯降低射血分數保留性心力衰竭患者的心血管死亡或因心力衰竭急診入院等主要風險，降低心肌細胞質中的鈉離子濃度從而為臨床診斷射血分數保留性心力衰竭提供了基礎依據。

3.3 半乳凝素-3與生長分化因子-15

半乳凝素-3與新生血管形成、炎癥過程、免疫應答等存在相關性，主要在心血管疾病的早期進行表達。半乳凝素-3在心肌應激時由巨噬細胞呈遞并激活成纖維細胞，啟動促纖維化過程，介導巨噬細胞源性介質表達，引起心室功能障礙，導致膠原沉積到細胞外基質中。有研究顯示，半乳凝素-3可作為鑒定射血分數保留性心力衰竭的潛在生物標志物，射血分數保留性心力衰竭患者住院或死亡風險的強有力預測因子，但是其診斷價值受到腎功能等多種因素的影響。生長分化因子-15（GDF-15）是細胞損傷和炎癥的標志物，為一種轉化生長因子-細胞因子超家族成員。正常情況下，GDF-15 在心肌細胞中的表達水平比較低，在胎盤及前列腺細胞中表達比較多。當機體受到代謝應激影響時，心肌細胞中可廣泛表達，可導致一氧化氮和過氧亞硝酸鹽的形成，介導白細胞介素（IL）-1β 誘導心肌細胞中GDF-15 的表達，從而發揮心臟保護作用。有研究顯示，GDF-15 在射血分數保留性心力衰竭患者中呈現高表達狀況，與患者的不良心血管結局存在相關性。

3.4 血糖與胰島素抵抗

當前很多心血管疾病患者伴隨有血糖、血脂代謝異常，故心血管疾病的治療不僅僅是控制血糖，同時應注重減輕胰島素抵抗。胰島素抵抗在射血分數保留性心力衰竭的病理生理過程中發揮重要作用，特別是射血分數保留性心力衰竭可引起胰島素抵抗的發生，存在交感神經-腎上腺系統的慢性激活，引起胰島素介導的糖代謝異常，交感神經興奮可刺激兒茶酚胺的釋放增多。同時射血分數保留性心力衰竭患者存在肝淤血，可通過影響斑塊穩定性、交感神經系統激活、內皮功能失調、凝血與纖溶系統的失衡，減弱了肝臟對胰島素滅火能力，進而引起高胰島素血癥。并且胰島素抵抗與射血分數保留性心力衰竭可能互為因果，因此有望通過檢測胰島素抵抗指數，從而幫助判斷是否存在射血分數保留性心力衰竭。

3.5 C-反應蛋白（CRP）

CRP 為機體的常見炎癥因子，其在射血分數保留性心力衰竭的心肌結構和功能變化的發病機制中起關鍵作用，且與患者的年齡、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動、體質指數、右心室功能障礙等存在相關性。CRP 水平較高的心力衰竭患者與左心室充盈壓相關，有助于預測射血分數保留性心力衰竭的預后，可識別其獨特表型。但是CRP水平受多種因素和疾病狀態的影響，不能準確地、敏感地反映射血分數保留性心力衰竭的心臟微血管炎癥狀態。

3.6 其他指標

糖類抗原125（CA125）是一種高分子量可溶性糖蛋白，可用于多種心血管疾病患者的診斷，在機體出現心血管疾病時，CA125 表達水平可顯著上升。視黃醇結合蛋白（RBP）是一種維生素A 轉運蛋白，由181 個氨基酸組成，屬于循環脂肪因子，基因長度為941bp。RBP 可與甲狀腺結合前清蛋白結合形成復合物，并將視黃醇結合蛋白向細胞內轉運，近曲小管重吸收，多余視黃醇結合蛋白通過腎小管濾過。視黃醇結合蛋白可通過調節糖脂代謝而引發高脂血癥和胰島素抵抗，進而導致血管內皮功能異常、水鈉潴留、平滑肌增生，誘發射血分數保留性心力衰竭的發生。微小RNA（miRNA）為22 個核苷酸左右組成的小非編碼RNA，具有基因調節和蛋白質的表達作用。miRNA可作為早期心力衰竭檢測診斷準確性的敏感生物標志物，其中miR-92b、miR-423-5p可用于診斷射血分數保留性心力衰竭患者，并與患者的臨床預后存在相關性。

4 射血分數保留性心力衰竭老年患者的診斷進展

射血分數保留性心力衰竭是一種因左心室舒張過程中心臟平滑肌松弛功能降低導致的心力衰竭，可表現為心室肌肉舒張功能減弱、心肌順應性損傷，然后引起左心室舒張末期充盈壓力增加。超過70.0%的老年慢性心力衰竭患者為射血分數保留性心力衰竭，并且隨著機體出現肥胖、高血壓、糖尿病、代謝綜合征等，其患病率也在明顯提高。心臟代謝功能異常、氧化應激、炎性反應、冠狀動脈微血管障礙等可能參與了射血分數保留性心力衰竭的發生。超聲心動圖有效監測射血分數保留性心力衰竭患者的心臟狀態，還可以以無創方式直接評估患者的進展，還具有價廉及便攜等優勢。當前多種血清學標志物對射血分數保留性心力衰竭的發生與發展具有一定影響，比如血清NT-proBNP 水平與射血分數保留性心力衰竭患者的左心室收縮末期直徑、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期壓存在相關性。Galectin-3 可通過激活的心臟巨噬細胞釋放到細胞外基質中并調節細胞凋亡、炎癥、增殖和纖維化。miRNA 可穩定存在于循環中，診斷的敏感性與特異性都比較好。低白蛋白血癥、貧血也與射血分數保留性心力衰竭存在相關性，尤其是貧血可引起血流加速，使心臟增大、心肌肥厚，伴隨有回心血量增加、心臟前負荷加重，進一步加重心力衰竭。

5 結論

射血分數保留性心力衰竭是一個復雜的且系統性、多因素的臨床綜合征，具有病死率高、發病率高等特點，易被誤診或漏診，是需要重視的公共衛生問題。加強早期診斷射血分數保留性心力衰竭不僅能有效確定患者的病情，還可有效預測患者不良預后，具有很好的應用效果。