吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡結直腸癌手術中應用的研究進展▲

黎飛彤 徐 婧 王 帥 董陳誠 陸全強 張秋環 龐黎明

(1 右江民族醫學院研究生學院,廣西百色市 533000; 2 廣西醫學科學院、廣西壯族自治區人民醫院結直腸肛門外科,廣西南寧市 530000; 3 中山大學附屬第一醫院廣西醫院普通外科,廣西南寧市 530000)

【提要】 在腹腔鏡結直腸癌手術中應用吲哚菁綠熒光成像技術,能夠示蹤原發腫瘤病灶及其轉移灶,辨別腸系膜淋巴管和淋巴結,評估腸管吻合口血流灌注情況,從而提高手術質量和改善患者預后。筆者就近年來國內外關于吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡結直腸癌手術中的應用情況進行綜述。

結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一,相關調查報告顯示,2020年全球結直腸癌的發病率在所有惡性腫瘤中位居第3,死亡率位居第2[1]。結直腸癌患者的預后與診治時機密切相關,臨床上大部分患者在確診時已處于疾病中晚期,但即使已發生腫瘤轉移,手術仍是其主要的治療手段[2]。吲哚菁綠具有安全性高、價格低廉等優勢,研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術具有可縮短結直腸癌手術操作時間、提高淋巴結清掃數量、減少吻合口漏發生、降低術后并發癥風險、利于患者術后康復等優勢[3-4]。隨著微創技術與健康醫療服務理念的不斷發展,腹腔鏡結直腸癌根治術已在臨床上廣泛開展,而吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡手術中的應用是結直腸外科領域的研究熱點。本文就吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡結直腸癌手術中的應用效果進行綜述。

1 吲哚菁綠熒光成像技術的原理及特性

吲哚菁綠是一種具有兩親性的水溶性三碳箐染料,主要通過膽汁途徑代謝,不通過腸肝循環,過敏反應和毒副作用較小。吲哚菁綠有黑白、綠色及彩色3種熒光模式,具有獨特的量子譜,在750～810 nm波長的外來激發光照射下,發射出840 nm左右的近紅外光,該發射光可被腹腔鏡熒光系統實時捕捉,并在屏幕上呈現出熒光圖像[5]。靜脈注射吲哚菁綠時,其可快速與血液中的血漿蛋白(如白蛋白、球蛋白等)結合,結合率達到95%～98%;在腫瘤周圍黏膜下或漿膜下層注射的吲哚菁綠,其可被淋巴管網吸收,并與淋巴管網中的白蛋白結合,隨著淋巴系統引流匯集至淋巴結[6]。上述研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術具有實時評估腸管血流灌注情況及示蹤腫瘤、淋巴管、淋巴結等功能。

2 吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡結直腸癌手術中的應用價值

2.1 腫瘤示蹤 微創與精準是外科醫師所遵循的手術理念與追求的目標,如何在術中準確判定腫瘤部位是腹腔鏡結直腸癌手術的難點之一。腫瘤的精準定位是保證腫瘤根治性切除的重要前提,特別是對于早期且體積較小的腫瘤,盡管術前可通過CT、MRI或內鏡檢查定位腫瘤位置,但在腹腔鏡手術過程中仍需利用器械觸診腸管,通過實際觸感反饋,再次確認腫瘤區域[6]。傳統的術中腫瘤定位方法是使用金屬夾標記或印度墨水、亞甲藍等染色定位,但金屬夾容易移位或脫落,同時需靠術者觸感確定鈦夾位置,而腹腔鏡缺乏實際觸感的反饋,因此該方法較難普及[7];而傳統的印度墨水、亞甲藍等染色法若操作不當極易污染手術視野,影響腫瘤精準定位,甚至影響手術效果。

吲哚菁綠具有可見光和近紅外熒光實時疊加的功能,不易造成術野污染,且具有腫瘤高通透性和滯留效應,吲哚菁綠經腸黏膜下注射,待黏膜下毛細淋巴管網吸收后,能夠在腹腔鏡熒光模式下精準定位腫瘤,可作為腹腔鏡結直腸癌手術一種簡單、安全的腫瘤定位方法[8-9]。研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡結直腸癌手術中顯影效果較好的原因可能是吲哚菁綠優先在腫瘤中積聚,并能很快地從正常組織中清除,因此可以更準確地呈現出腫瘤邊界和圖像對比度[10]。

2.2 淋巴管、淋巴結示蹤 淋巴結轉移是結直腸癌常見的轉移途徑,也是導致結直腸癌患者死亡率較高的原因之一[11]。結直腸癌患者的生存期與pTNM分期密切相關,早期結直腸癌患者的5年生存率高達90%,而存在淋巴結轉移的結直腸癌患者5年生存率僅為30%～60%[12]。區域淋巴結清掃是結直腸癌根治性手術的重要步驟,根據美國癌癥聯合委員會和國際癌癥控制聯盟指南要求,結直腸癌根治術至少需要清掃12枚淋巴結才能夠獲取準確的pTNM分期,淋巴結清掃數量是腫瘤切除手術質量的重要評價指標,亦是判斷患者預后的重要指標之一[13]。然而,在存在淋巴結轉移的結直腸癌患者中,有8%～12%的患者存在淋巴結跳躍性轉移的現象[14],存在淋巴結跳躍性轉移提示腫瘤具有較強的增殖活性,是患者預后不良的影響因素之一[15]。跳躍性轉移的淋巴結在術中不易被發現,可導致患者術后腫瘤復發,甚至死亡風險升高[16]。因此,淋巴結的識別與定位對于提高淋巴結清掃率至關重要。

吲哚菁綠目前已被廣泛應用于術中淋巴結顯影,在乳腺癌、胃癌、甲狀腺癌等腫瘤根治性手術的淋巴結清掃中均有應用,并取得了一定的臨床效果[17-19]。吲哚菁綠熒光成像技術可對淋巴引流區域及淋巴結進行實時顯影,有助于指導術中淋巴結清掃,提高總淋巴結及陽性淋巴結檢出率。Nishigori等[20]對21例結直腸癌患者進行術前腸鏡下腫瘤周圍黏膜下注射吲哚菁綠,結果顯示有18名(85.7%)結直腸癌患者腫瘤周圍的淋巴管和淋巴結顯影清晰,另外3例患者淋巴結未顯影考慮與吲哚菁綠未充分注入黏膜下層有關。Chand等[21]在10例結直腸癌患者術中進行腫瘤周圍漿膜下注射吲哚菁綠,結果發現所有患者均能夠實時顯影淋巴引流的途徑,其中2例患者在標準淋巴結清掃范圍外存在有熒光顯示的淋巴結,且術后病理檢查均證實為腫瘤轉移淋巴結,提示吲哚菁綠熒光成像技術在淋巴結示蹤方面具有較大優勢。但也有部分學者認為吲哚菁綠熒光成像技術雖然能增加淋巴結檢出率,但在陽性淋巴結檢出率方面卻無明顯優勢,其原因可能是腫瘤細胞破壞了淋巴結的結構及其輸入淋巴管道,導致部分陽性淋巴結熒光信號低甚至不顯影[22-24]。因此,今后仍需進行多中心、大樣本量的臨床研究以進一步探討吲哚菁綠熒光成像技術對提高結直腸癌患者陽性淋巴結檢出率的價值。此外,腹部手術患者術中損傷淋巴管可引起乳糜液滲漏,導致機體蛋白質和淋巴細胞持續丟失、代謝耗竭,以及全身感染易感性增加,而吲哚菁綠熒光成像技術可以清晰定位與顯示結直腸癌患者的淋巴管,可用于預防術中淋巴管損傷,防治術后乳糜漏[25-26]。綜上所述,吲哚菁綠熒光成像技術有助于提高結直腸癌患者術中淋巴結清掃效率,預防術中淋巴管損傷,防治術后乳糜漏。

2.3 吻合口血運的評估 吻合口漏是腸道外科手術常見的并發癥之一。研究表明,結直腸癌患者術后吻合口漏的發生率為3%～15%,其中左半結直腸癌患者術后吻合口漏發生率較高,嚴重降低患者術后的生活質量,甚至導致不良預后[27]。因此,吻合口愈合良好是評估結直腸癌患者手術療效及預后的關鍵因素。良好的血供是吻合口愈合良好的重要前提,因此,術中需準確判斷腸管吻合口血運是否良好。既往醫師多通過觀察吻合口腸管色澤、腸系膜動脈搏動及邊緣出血情況等指標判斷吻合口血運,但這些判斷指標均存在較強的主觀性[28]。在腹腔鏡結直腸癌手術中應用吲哚菁綠熒光成像技術,可以利用吲哚菁綠在血管內與脂蛋白(a)等血漿蛋白快速結合的特點,觀察吻合口腸管的熒光顯影狀態,再根據Sherwinter評分系統評估吻合口血運情況,以獲取較為客觀的評價指標[29],必要時可改變吻合策略,進而降低術后吻合口漏的發生率[30]。目前已有多項研究對腹腔鏡結直腸癌手術中應用吲哚菁綠熒光成像技術在評估吻合口血運的安全性、可靠性及臨床價值等方面進行探索,結果表明吲哚菁綠熒光成像技術有助于降低結直腸癌患者術后吻合口漏的發生率[31-34]。由于吲哚菁綠熒光成像技術可以較為客觀、準確地評估吻合口的血運情況,降低術后吻合口漏的發生率,改善結直腸癌患者的短期結局,《吲哚菁綠近紅外光成像在腹腔鏡結直腸癌手術中應用中國專家共識(2021版)》[35]亦推薦在腹腔鏡結直腸癌手術中應用吲哚菁綠熒光成像技術。但有部分學者認為在腹腔鏡結直腸癌手術中應用吲哚菁綠熒光成像技術僅利于客觀評估吻合口血運情況,并未降低術后吻合口漏的發生率或總并發癥發生率[23,36]。因此,在腹腔鏡結直腸癌手術中應用吲哚菁綠熒光成像技術是否可降低術后吻合口漏的發生率及其具體機制仍需要進一步研究探索。

2.4 輸尿管的顯影 雖然在腹腔鏡結直腸癌手術中輸尿管醫源性損傷并不常見,但是部分患者可能存在輸尿管腫瘤侵犯、輸尿管先天性解剖變異、盆腔粘連等情況,會增加術中輸尿管醫源性損傷的概率,導致術后感染、瘺管形成等并發癥,嚴重者可造成患者腎功能損害,甚至危及患者生命[37]。因此,腹腔鏡結直腸癌手術中精準識別輸尿管的解剖部位,對于預防術中輸尿管損傷的發生具有積極作用。既往臨床上多采用輸尿管插管進行定位,但此方法無法完全顯示輸尿管的解剖結構,效果有限。吲哚菁綠具有與輸尿管上皮細胞中的蛋白質結合的特性,不需要對輸尿管進行完全插管,僅需將輸尿管導管的尖端插入輸尿管口,將吲哚菁綠逆行注射到輸尿管中即可實現輸尿管可視化顯影[38]。研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術可精準定位輸尿管和識別輸尿管周圍組織結構,即使術中存在輸尿管損傷的高風險因素或在輸尿管已損傷的情況下,吲哚菁綠熒光成像技術亦可起到一級預防或二級預防的積極作用,在一定程度上降低輸尿管醫源性損傷發生率,具有安全性高、精準性強等優點[39-40]。雖然吲哚菁綠輸尿管注射安全有效,但其給藥需要進行輸尿管導管插管,而且要求手術人員具備一定的泌尿外科專業知識,可能會延長手術時間,因此目前尚未常規應用于臨床[41]。

2.5 結直腸癌肝轉移病灶的顯影定位 結直腸癌血行轉移的主要靶器官是肝臟,有10%～25%結直腸癌的患者首診時即合并有腫瘤肝轉移,且有25%的結直腸癌患者在術后出現腫瘤肝轉移,即使結直腸癌合并肝轉移患者可進行根治性切除,但術后肝轉移瘤復發率仍較高[42]。經過化療的結直腸癌患者肝臟可能存在干擾影像檢查的情況,無法清晰顯示微小肝轉移病灶,這也是結直腸癌患者術后肝轉移瘤復發率高的原因之一[43]。即使是術前影像學檢查已發現的肝實質內小轉移瘤,在術中仍較難定位,聯合B超進行定位將耗費大量手術時間,還會增加麻醉及手術相關風險。研究表明,僅使用術中超聲檢測結直腸癌患者是否存在肝轉移病灶,容易遺漏直徑<3 mm的病灶,且肝臟表面下方存在約1 cm的淺表盲區,因此對于肝實質淺表病灶,其效果并不理想[44-45]。由于肝轉移瘤不具備正常肝細胞的功能,其攝取和代謝吲哚菁綠的功能低下,且轉移瘤壓迫正常的肝組織,導致吲哚菁綠在轉移瘤中的代謝過程相對延長,因此術中使用吲哚菁綠熒光成像技術時,肝轉移瘤通常表現為環狀熒光,這有利于術者發現微小的隱匿轉移病灶,從而更精準地指導手術切除[46]。研究表明,吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡手術中檢測肝轉移病灶較B超檢查更具優勢[47]。有學者比較術中B超檢查與吲哚菁綠熒光成像技術在結直腸癌合并肝轉移患者腹腔鏡手術中檢測肝轉移病灶的效果,發現采用吲哚菁綠熒光成像技術可以檢測出更多的肝臟微小轉移病灶[48]。還有研究表明,在結直腸癌合并肝轉移患者腹腔鏡手術中應用吲哚菁綠熒光成像技術可明顯降低患者術后1年肝轉移瘤復發率,延長患者生存期[49]。但術中吲哚菁綠熒光成像技術存在難以區分腫瘤及其相鄰肝段的情況,且吲哚菁綠熒光穿透深度只為8 mm左右,對于在肝實質深部的轉移灶仍需聯合術中B超檢查尋找,二者聯合檢測可明顯提高肝臟微小病灶的檢出率[50]。

2.6 其他作用 光動力療法是一種通過誘導活性氧產生和增強機體免疫反應,對腫瘤細胞進行特異性殺傷的治療方法,而傳統的光動力療法由于穿透能力低而無法根除殘余的腫瘤細胞[51]。研究表明,吲哚菁綠可增加光動力療法在生物組織中的穿透深度,增強其抗腫瘤的能力[52-53],這為今后結直腸癌的治療提供了新的思路。

3 吲哚菁綠熒光成像技術的局限性

吲哚菁綠具有組織靶向性高、相對分子量大、對光波敏感等優勢,但是吲哚菁綠熒光成像技術也存在一定的局限性:(1)吲哚菁綠的熒光效率占熒光素比例的4%,雖然其穿透性較好,但由于結腸癌的淋巴回流系統復雜,且前哨淋巴結位于脂肪性結腸系膜,并受體質指數、中結腸系膜肥大、吲哚菁綠給藥途徑及最佳時機等諸多因素影響,限制了吲哚菁綠熒光成像技術在結腸癌前哨淋巴結監測中的應用價值[54-55];(2)雖然吲哚菁綠半衰期較短、毒性輕微,其過敏發生率僅為1/42 000,但吲哚菁綠內含有碘,故對于碘過敏者禁用[56]。

4 小 結

吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡結直腸癌手術中的應用效果越來越受到人們的關注,其能夠示蹤腫瘤、識別胃腸道淋巴系統、實現組織血管可視化、辨別輸尿管解剖結構,具有提升手術精準度、降低術中出血量和術后并發癥發生率,以及縮短住院總時間等優勢。但目前國內關于吲哚菁綠熒光成像技術在腹腔鏡結直腸癌手術中的研究報告仍較少,尤其是吲哚菁綠熒光成像技術在淋巴管顯影、光動力療法,以及吲哚菁綠最佳使用時機、最佳使用劑量等方面的研究甚少。相信隨著醫療技術的不斷進步及臨床經驗的不斷積累,吲哚菁綠熒光成像技術在我國結直腸癌手術中將會被挖掘出更大的潛力,為臨床治療決策提供更可靠的依據。