同型半胱氨酸與腸道疾病關系的研究進展▲

高官莉 申東北 魏曉龍 張樹榮

(1 中國人民解放軍聯勤保障部隊第920醫院、昆明醫科大學第920醫院臨床學院消化內科,云南省昆明市 650032;2 昆明醫科大學研究生院,云南省昆明市 650500)

【提要】 我國炎癥性腸病、結直腸息肉及結直腸癌的發病率呈逐年上升趨勢,通過生物標志物輔助診斷此類腸道疾病對于這些疾病的臨床治療至關重要。研究表明,同型半胱氨酸(Hcy)是炎癥性腸病、結直腸息肉及結直腸癌發生的主要危險因素,可作為上述疾病診斷的血清標志物。本文從體內代謝途徑及其血漿水平的影響因素等方面對Hcy進行概述,并針對Hcy與炎癥性腸病、結直腸息肉、結直腸癌等腸道疾病關系的研究進展進行綜述,以期為上述疾病的預防和臨床治療提供新思路。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)為甲硫氨酸和半胱氨酸代謝循環中的重要中間產物,是一種穩定性較好的生物標志物,其可較為敏感地反映葉酸缺乏情況。高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)是一種由血漿Hcy代謝異常引起的常見代謝性疾病,當正常成年人血漿Hcy水平>15 μmol/L時即可診斷為HHcy[1],其病因復雜,包括遺傳性因素和非遺傳性因素。HHcy可引起機體再甲基化和轉硫化途徑異常,引起人體細胞、組織、器官損傷。盡管HHcy的具體致病機制尚未完全明確,但目前已有研究表明其與多種腸道疾病有關,可導致炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)、結直腸息肉及結直腸癌的發生[2-6]。本文主要從體內代謝途徑、血漿水平影響因素等方面對Hcy進行概述,并針對Hcy與IBD、結直腸息肉、結直腸癌等腸道疾病關系的研究進展進行綜述,以期為上述疾病的預防和臨床治療提供新思路。

1 Hcy的體內代謝途徑

1.1 再甲基化代謝途徑 再甲基化代謝途徑包括葉酸代謝途徑和甜菜堿代謝途徑,兩者不能互相替代,但可互相補充。(1)葉酸代謝途徑:在全身各處細胞中,葉酸被還原生成四氫葉酸,四氫葉酸再結合甲基池中的甲基生成5,10-亞甲基四氫葉酸,后者以維生素B12作為輔助因子,在5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)和甲硫氨酸合成酶的作用下,重新甲基化為甲硫氨酸。(2)甜菜堿代謝途徑:在肝腎細胞內,Hcy在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉移酶的作用下,生成甲硫氨酸進入甲基池[7]。約50%的Hcy經再甲基化代謝途徑生成甲硫氨酸,甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉移酶的作用下轉化為 S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸,再水解生成 Hcy,Hcy 再甲基化重新生成甲硫氨酸,此過程為甲硫氨酸循環[7-8]。

1.2 轉硫化代謝途徑 在轉硫途徑中,以維生素B6為輔助因子,Hcy在胱硫醚β合成酶催化下與絲氨酸發生反應后形成γ-胱硫醚,后者再在胱硫醚酶的作用下轉化為半胱氨酸和α-酮丁酸,最后轉化為氧自由基、無機硫酸鹽和二氧化碳[7-8]。

1.3 直接釋放 在人體內,大多數Hcy經上述兩種途徑進行代謝,只有少量Hcy 被直接釋放到細胞外液中,以調節Hcy的產生與代謝之間的平衡,故正常人血液中的 Hcy 水平較低[7]。

2 血漿Hcy水平的影響因素

血漿Hcy水平受多種因素的影響,包括營養因素、遺傳因素、吸煙、飲酒、年齡、性別及其他因素。

2.1 營養因素 與Hcy代謝相關的關鍵輔助因子如葉酸、維生素B6、維生素B12等缺乏,可導致MTHFR及胱硫醚β合成酶的活性降低,從而引起HHcy[9]。已有研究表明,葉酸缺乏是HHcy的獨立危險因素,補充葉酸可有效降低血漿Hcy水平[7]。

2.2 遺傳因素 基因缺陷可導致血漿Hcy水平升高,MTHFR基因的C667T、A1298C位點突變可引起MTHFR的生物活性降低,阻礙甲硫氨酸再生成,導致Hcy代謝障礙,進而導致Hcy在體內蓄積[10]。

2.3 吸煙和飲酒 飲酒可直接影響甲硫氨酸合成酶活性下降,抑制Hcy再甲基化形成甲硫氨酸。有學者發現,吸煙和飲酒均會導致葉酸、維生素B6等缺乏,引起血漿Hcy水平升高[11-12]。

2.4 年齡、性別 血漿Hcy水平隨著年齡的增長而升高,且在不同年齡段的人群中,男性的血漿Hcy水平均高于女性,而當女性絕經后,血漿Hcy水平隨著體內雌激素的減少而升高[13]。

2.5 其他因素 肝臟和腎臟是Hcy代謝的主要部位,若Hcy相關酶異常或代謝途徑紊亂,Hcy將不能正常代謝及排出,進而引起血漿Hcy水平升高[7]。此外,心腦血管疾病、高血壓等慢性消耗性疾病均會影響Hcy的代謝[14],從而引起血漿Hcy水平異常。

3 Hcy與IBD

3.1 血漿Hcy水平升高與IBD的關系 IBD是一組非特異性炎癥性腸道疾病,主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC) 和克羅恩病。IBD的發病機制主要與遺傳因素、宿主免疫系統、環境因素之間的相互作用引起腸道免疫失衡,導致腸黏膜持續性炎癥損傷有關。HHcy與IBD的發生、發展具有一定的關系。研究表明,IBD患者的血漿Hcy水平明顯升高,其中UC患者發生HHcy的風險更高[4]。活動期UC患者的血漿Hcy水平顯著高于緩解期UC患者,并可隨著疾病持續時間的延長而升高,提示活動性炎癥與Hcy水平升高具有顯著相關性[15]。動物實驗研究顯示,與單純結腸炎大鼠模型相比,皮下注射Hcy 的結腸炎大鼠模型的Hcy水平明顯升高,且疾病活動指數、結腸大體損傷指數、組織學指數和腸壁纖維化評分均升高,表明HHcy可能會加重結腸炎大鼠模型結腸的氧化性損傷及炎癥性損傷,進一步促進腸壁纖維化[16]。

3.2 HHcy導致IBD發生、發展的可能機制 在IBD中,活化的炎癥細胞過度增殖,導致腸組織中的細胞氧化性損傷,加重腸黏膜損害、炎癥和功能障礙,促進IBD的發展[17]。高濃度的Hcy可通過激活基質金屬蛋白酶9和下調內皮一氧化氮表達來增強氧化應激反應,進而誘發炎癥[18]。高濃度的Hcy還能促進活性氧簇誘發的氧化應激反應,作為潛在的促炎性細胞因子,導致腸黏膜上皮細胞和內皮細胞受損,進一步加重IBD的腸道炎癥反應[19-20]。Hcy也可作為一種有效的T淋巴細胞激活劑,導致調節性T細胞和Th失衡,上調促炎性細胞因子的表達,引發并加重腸道炎癥,在IBD的發生、發展中發揮重要作用[21]。S-腺苷甲硫氨酸是甲基轉移酶的強效抑制劑,當IBD患者發生HHcy時,S-腺苷甲硫氨酸生成增多,DNA甲基化反應受到抑制,而低甲基化狀態可激活促炎性細胞因子,促進炎癥反應,參與IBD的進展[4]。

IBD的主要遠期并發癥為結腸炎相關性癌,這是因為長期的慢性炎癥使得腸道組織逐步發生異型增生,最終導致癌變。有研究顯示,同型半胱氨酸硫內酯可引起腸壁纖維化、血管生成、膠原性炎癥、鈣化、鱗狀上皮化生、腸上皮異型增生等異常變化[17]。HHcy產生的過氧化物不僅可引起血管內皮細胞受損、刺激平滑肌細胞增殖,進而參與結腸炎相關癌的發生,還可破壞 IBD 患者體內的凝血-纖溶平衡,使抗凝血機制受到抑制,促進血栓形成[21-22],繼而可能誘發腫瘤生長和浸潤。

3.3 干預HHcy在防治IBD中的作用 有研究顯示,UC患者的HHcy、維生素B12缺乏和葉酸缺乏發生率顯著高于健康人群,HHcy和葉酸缺乏為UC的獨立危險因素[23],進一步說明了HHcy在IBD的發生、發展中發揮了一定的作用。有學者發現,IBD患者體內葉酸水平降低,且隨著Hcy水平升高,葉酸水平逐漸降低,故可考慮通過補充葉酸來抑制Hcy引發的腸道炎癥反應[24]。建議將HHcy患者作為IBD的高危群體,可通過定期結腸鏡篩查以早期發現IBD,進而盡早給予治療。此外,建議高危群體服用B族維生素(葉酸、維生素B6和維生素B12)以降低Hcy水平,從而預防IBD的發生。

4 Hcy與結直腸息肉

近年來,我國結直腸息肉的患病率呈上升趨勢[25]。結直腸息肉按組織學類型可分為炎性息肉、增生性息肉和腺瘤性息肉,其中腺瘤性息肉被認為是大多數結直腸癌的癌前病變[25]。年齡、吸煙或飲酒史、血脂水平、體重指數、結直腸癌家族史等是結直腸腺瘤性息肉發生的影響因素[26]。研究表明,結直腸息肉患者的血漿Hcy水平明顯高于健康人群[5],較高的血漿Hcy水平可增加結直腸息肉的發生風險[27-28]。Lim等[29]的研究結果顯示,晚期結直腸腺瘤(腺瘤數量>3個,腫瘤大小>1 cm的高級別不典型增生腺瘤)患者的血漿Hcy水平升高,HHcy是女性患結直腸腺瘤的危險因素。可見,Hcy與結直腸息肉的發生、發展密切相關,但仍需開展進一步研究以證實上述結論。

研究表明,B族維生素缺乏與結直腸息肉的發生和發展顯著相關[30]。葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏可阻礙蛋氨酸再生成,導致Hcy代謝障礙,使Hcy在機體內蓄積,血漿Hcy水平升高。有學者發現,每天補充0.8 mg葉酸是降低血漿Hcy水平的最佳方案[15]。高脂肪、低蔬菜水果飲食可促進結直腸息肉的發生、發展,其原因主要為有毒物質長時間停留在腸道內,使腸道內皮細胞過度增殖,最終導致結直腸息肉形成[31]。因此,建議改變不健康的飲食習慣,通過高纖維、低脂肪、低渣飲食來增加體內的B族維生素水平,從而降低血漿Hcy水平,進而降低結直腸息肉的發生風險。

5 Hcy與結直腸癌

5.1 血漿Hcy水平升高與結直腸癌的關系 結直腸癌是發生在結直腸黏膜上皮的惡性腫瘤,是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。2020年,全球結直腸癌的新發病例數在所有惡性腫瘤中位居第3,死亡病例數位居第2[32]。結直腸癌的致病因素包括年齡、性別、結直腸癌家族史、吸煙等。已有研究表明,血漿Hcy水平升高與惡性腫瘤的發生和細胞異型增生關系密切,可用于監測惡性腫瘤的活動情況[33]。血漿Hcy水平升高也與結直腸癌的發生風險密切相關,HHcy對結直腸癌的發生、發展及預后有顯著影響[6,34]。有學者發現,正常人群、結直腸息肉患者、Ⅰ～Ⅳ期結直腸癌患者的血漿Hcy水平依次升高[28];血漿Hcy水平升高是結直腸癌的獨立危險因素[35],且在結直腸癌患者中,血漿Hcy水平隨著腫瘤分期的增加而升高[34]。

5.2 HHcy導致結直腸癌發生的可能機制 DNA甲基化可調節基因轉錄水平,而DNA甲基化降低可造成DNA的整合及修復受損、染色體不穩定、基因突變等,引起原癌基因激活、抑癌基因表達改變,進一步促使腫瘤發生[21]。機體內Hcy水平越高葉酸水平越低,而葉酸缺乏可使DNA低甲基化、DNA的整合及修復受損,腫瘤抑制基因表達改變,促進腫瘤形成[36]。另外,氧化應激對結直腸癌的發生起到重要作用,而較高水平的Hcy可引起活性氧簇過度產生,加劇氧化應激反應,造成正常腸黏膜損傷更嚴重[37],促進惡性腫瘤的發生。上述機制或許參與了結直腸癌的發生。

5.3 血漿Hcy水平在診斷結直腸癌中的應用價值 血漿Hcy與結直腸癌的發生、發展顯著相關,且在結直腸癌篩查方面與癌胚抗原具有相似的應用價值,聯合檢測血漿Hcy和癌胚抗原可提高早期結直腸癌的診斷效能[35]。馬琛茹等[38]的研究結果表明,Hcy、癌胚抗原、糖類抗原19-9均可作為結直腸癌的標志物,用于癌前篩查和早期診斷等,聯合檢測上述3種標志物可提高結直腸癌的診斷效能。因此,當機體內Hcy、癌胚抗原、糖類抗原19-9同時升高時,應警惕結直腸癌的發生。

6 小 結

在人體內Hcy的代謝途徑主要為再甲基化代謝途徑及轉硫化代謝途徑,多種因素可影響血漿Hcy水平。Hcy與IBD、結直腸息肉及結直腸癌等腸道疾病密切相關,血漿Hcy水平升高是罹患這些腸道疾病的重要危險因素。葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏時,可使體內血漿Hcy水平增加,因此保證葉酸、維生素B6、維生素B12的正常攝入是維持體內Hcy水平正常和降低某些腸道疾病發生風險的重要措施。由于IBD、結直腸息肉可能進展為結直腸癌,故應重視上述良性腸道疾病的篩查。當患者排便習慣有所改變時,可聯合檢測Hcy和癌胚抗原、糖類抗原19-9等腫瘤標志物,并盡早行結腸鏡檢查,以便早期發現結直腸癌。但Hcy在上述腸道疾病的診斷、治療和病情監測中的確切臨床價值,還需要進一步開展大規模的多中心臨床前瞻性研究加以驗證。