帕金森病與免疫炎癥的相關(guān)性研究進(jìn)展▲

曾冠文 張媛媛 蘇家宜 李朝暉 卓文燕

(珠海市人民醫(yī)院暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣東省珠海市 519000)

【提要】 帕金森病是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要病理特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性缺失、神經(jīng)元α-突觸核蛋白沉積及路易小體形成,其病因包括環(huán)境因素、遺傳因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化、多因素交互作用等。研究表明,帕金森病不僅是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,而且很可能與全身亞炎癥狀態(tài)相關(guān)。因此,本文就帕金森病的神經(jīng)炎癥和免疫相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病[1]。帕金森病以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)和肌肉強(qiáng)直為典型癥狀[2],其最典型的病理特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性缺失、α-突觸核蛋白聚集及路易小體出現(xiàn)[3]。帕金森病是一種多因素疾病,大多數(shù)患者屬散發(fā)病例,僅有不足10%的病例為遺傳性病例[4]。帕金森病的病因目前尚存在爭(zhēng)議,但大多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn),帕金森病患者的大腦黑質(zhì)中存在炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞活化和相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)增加等[5],因此神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是帕金森病發(fā)病的關(guān)鍵因素。而腸道可能在帕金森病的神經(jīng)退變過(guò)程中扮演十分重要的角色。研究發(fā)現(xiàn),帕金森病患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前就可在結(jié)腸組織中檢測(cè)出α-突觸核蛋白的異常積聚[6],提示帕金森病可能源于腸道。本文就帕金森病與免疫炎癥的相關(guān)性的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,以更深刻地理解帕金森病的本質(zhì),為臨床上防治該病提供參考。

1 帕金森病的炎癥本質(zhì)

1988年,McGeer等[7]首先提出了帕金森病病理的神經(jīng)炎性假說(shuō),該研究團(tuán)隊(duì)在帕金森病患者尸體中發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部中的多巴胺能細(xì)胞被大量的反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬破壞,而非帕金森病患者尸體的黑質(zhì)致密部中反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞較少。隨后的多個(gè)研究均證實(shí)激活或增強(qiáng)炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和多巴胺能神經(jīng)元凋亡,且正電子發(fā)射斷層掃描成像提示帕金森病患者的大腦中廣泛存在炎性變化[8-9]。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在維持腦微環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可大量分泌腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β等促炎細(xì)胞因子[10],同時(shí)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,吸引外周免疫細(xì)胞(其中大部分是T淋巴細(xì)胞)涌入,共同作用形成惡性炎癥網(wǎng)絡(luò)[11]。既往觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為炎癥是帕金森病發(fā)病的次要因素,但以下幾種觀(guān)點(diǎn)表明免疫炎癥在帕金森病的發(fā)病中起到直接作用:(1)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫處理后可以改變動(dòng)物對(duì)帕金森病的易感性,且病情更為嚴(yán)重[12];(2)人類(lèi)的主要組織相容性復(fù)合體基因與帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性[13];(3)流行病學(xué)研究表明,定期服用非甾體抗炎藥的人患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)較低[14]。

研究發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,帕金森病患者外周血細(xì)胞因子,包括TNF、可溶性TNF受體、IL-1β及IL-6水平均升高[15]。IL-1α、IL-1β和IL-6是炎癥細(xì)胞因子,它們主要是由被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。研究顯示,IL-1β參與帕金森病的整個(gè)病理過(guò)程[16]。Lindqvist等[17]發(fā)現(xiàn),帕金森病患者的IL-6水平高于健康對(duì)照組,TNF-α水平升高與慢性病治療疲勞功能評(píng)估評(píng)分高度相關(guān),而帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀(如疲勞和抑郁癥狀)可能是通過(guò)炎癥機(jī)制產(chǎn)生的。采用蒙哥馬利抑郁量表對(duì)帕金森病患者進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn),基線(xiàn)IL-6水平較高的患者2年后更容易表現(xiàn)出抑郁癥狀[18]。此外,腦脊液C反應(yīng)蛋白水平也被證實(shí)與統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第Ⅲ部分及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表得分相關(guān),多因素回歸分析結(jié)果顯示,腦脊液C反應(yīng)蛋白水平可以預(yù)測(cè)6.9%的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第Ⅲ部分評(píng)分的變化情況[19]。因此,對(duì)于帕金森病患者,無(wú)論運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀均被證實(shí)與炎癥機(jī)制相關(guān)。

1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)是一種神經(jīng)毒素,可誘導(dǎo)帕金森病樣特征,包括獨(dú)特行為、多巴胺能神經(jīng)元變性,上調(diào)α-突觸核蛋白水平并且激活黑質(zhì)致密部和紋狀體的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[20]。IL-32能誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6等)的產(chǎn)生,進(jìn)一步促進(jìn)炎癥發(fā)展[21-22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,誘導(dǎo)IL-32過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)神經(jīng)炎癥反應(yīng),增加MPTP的多巴胺能神經(jīng)毒性,而抗感染治療能大幅度地減輕MPTP介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)毒性[23]。另外,有研究證實(shí),小鼠缺乏某種細(xì)胞因子受體(如Ⅰ型干擾素受體)可表現(xiàn)出相應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用,神經(jīng)炎癥反應(yīng)減弱[24]。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)帕金森病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)炎癥,可能還伴有全身亞炎癥狀態(tài)。目前雖尚未明確炎癥機(jī)制在帕金森病各階段中的作用,但其造成的臨床癥狀和解剖結(jié)構(gòu)損害均已被證實(shí)[7,19]。

除上述機(jī)制外,炎癥細(xì)胞因子在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用可能還涉及誘導(dǎo)腦內(nèi)急性時(shí)相反應(yīng)、抗原提呈與吞噬、增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、與皮質(zhì)醇相互作用、抑制線(xiàn)粒體氧化還原酶活性、能量耗竭、促進(jìn)氧化應(yīng)激、增加血腦屏障對(duì)鐵的通透性及刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生毒素等。

2 免疫炎癥的一體性

盡管有血腦屏障的保護(hù),中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍會(huì)受到外周免疫的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,經(jīng)外周循環(huán)注射脂多糖可刺激促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α)的表達(dá),這些細(xì)胞因子會(huì)穿過(guò)血腦屏障并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致老年大鼠的行為和認(rèn)知能力降低[25]。因此,外周免疫炎癥可能是神經(jīng)退行性變的病因之一[26]。目前,低劑量脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素耐受是檢測(cè)免疫耐受的常用方法之一[27],給予脂多糖誘導(dǎo)后動(dòng)物表現(xiàn)出炎癥細(xì)胞因子的減少和小膠質(zhì)細(xì)胞活化的降低。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)外周循環(huán)注射脂多糖誘導(dǎo)免疫耐受可以保護(hù)大鼠免受神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變,從而提高大鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元存活率和減少行為損傷[28]。此外,長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥亦可降低帕金森病的發(fā)生率[29],提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)或可從外周免疫耐受中獲益,這表明外周炎癥與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。

單核細(xì)胞作為外周天然免疫的啟動(dòng)者和組織者,在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮多重作用,其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用也受到眾多學(xué)者關(guān)注。有研究顯示,減少小鼠外周血單核細(xì)胞數(shù)量不僅可以減輕外周炎癥,還可以減輕經(jīng)外周注射脂多糖引起的神經(jīng)炎癥[30]。此外,單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為與髓系同源[31]。研究發(fā)現(xiàn),單核細(xì)胞可以發(fā)育成小膠質(zhì)細(xì)胞[32],或者發(fā)育成一組特殊的巨噬細(xì)胞[33]。這些細(xì)胞從外周遷移到大腦,提示活躍的外周炎癥對(duì)大腦免疫反應(yīng)性有重要影響。巨噬細(xì)胞是外周免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子,如IL-1β、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1,以及氧化代謝產(chǎn)物,從而招募更多的炎癥細(xì)胞[34]。巨噬細(xì)胞通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ呈現(xiàn)更強(qiáng)的抗原提呈能力[35],從而進(jìn)一步激發(fā)T淋巴細(xì)胞的能力。研究發(fā)現(xiàn),給予小鼠MPTP處理后,小鼠外周M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量和主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ的表達(dá)增加,核因子κB炎癥通路被激活[36]。這一研究結(jié)果提示了活化的T淋巴細(xì)胞滲透到腦內(nèi)并導(dǎo)致大腦中多巴胺能神經(jīng)元死亡的相關(guān)機(jī)制。而使用氯膦酸鹽脂質(zhì)體消耗外周M1型巨噬細(xì)胞后,可明顯減少T淋巴細(xì)胞向腦內(nèi)的滲透,最終減輕神經(jīng)炎癥及減少多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的死亡[36]。還有研究表明,M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量減少會(huì)導(dǎo)致帕金森小鼠模型紋狀體和黑質(zhì)區(qū)域炎癥細(xì)胞因子的釋放減少,同時(shí)減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[37]。

Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)是一種模式識(shí)別受體,是非特異性免疫和特異性免疫的連接橋梁,在小膠質(zhì)細(xì)胞膜上高表達(dá)[38]。敲除TLR4可顯著減輕MPTP誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)缺陷及α-突觸核蛋白功能障礙,降低神經(jīng)炎癥程度[39]。促進(jìn)T淋巴細(xì)胞向結(jié)腸黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)是帕金森病患者一個(gè)重要的腸道病理特征[40]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,口服魚(yú)藤酮的小鼠結(jié)腸黏膜中CD3+T淋巴細(xì)胞和TLR4+細(xì)胞數(shù)量增加,該炎癥狀態(tài)導(dǎo)致結(jié)腸肌間神經(jīng)叢中膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加并發(fā)生α-突觸核蛋白的病理改變[41],提示腸道炎癥可導(dǎo)致腸膠質(zhì)細(xì)胞的激活。免疫炎癥會(huì)增加α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊并促使其以類(lèi)似于朊病毒的方式擴(kuò)散[42]。而敲除TLR4同樣可減輕魚(yú)藤酮對(duì)小鼠腸屏障完整性的破壞,減少肌間神經(jīng)叢膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)、結(jié)腸α-突觸核蛋白的活化,以及減少小鼠黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、大腦多巴胺能細(xì)胞丟失和運(yùn)動(dòng)功能損害[43]。因此,TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了帕金森病的病理生理過(guò)程,敲除TLR4可減輕帕金森病的神經(jīng)炎癥損害。

綜上所述,神經(jīng)退行性變可能是一種全身性疾病,并非局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng),換言之,中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥可能是全身亞炎癥狀態(tài)的一部分。

3 α-突觸核蛋白引起的免疫反應(yīng)

α-突觸核蛋白是大腦中一種未折疊的可溶性蛋白,主要在神經(jīng)元中表達(dá),在生理?xiàng)l件下可調(diào)節(jié)突觸的可塑性和多巴胺的釋放。在病理?xiàng)l件下α-突觸核蛋白是路易小體的主要構(gòu)成成分,并以類(lèi)似于朊病毒的行為在神經(jīng)元之間擴(kuò)散[44]。單體α-突觸核蛋白可以轉(zhuǎn)化為聚集體,繼而通過(guò)抑制微管蛋白聚合和激活炎癥反應(yīng)加速神經(jīng)元死亡[45]。另外,α-突觸核蛋白的磷酸化水平與帕金森病的發(fā)病密切相關(guān),在帕金森病患者的路易小體中約有90%的α-突觸核蛋白發(fā)生磷酸化,而健康人群的大腦中只有不到4%的α-突觸核蛋白發(fā)生磷酸化[46]。

錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在,還存在于外周的神經(jīng)元間隙,它可以穿越血腦屏障,改變白細(xì)胞分布,還能夠激活小膠質(zhì)細(xì)胞,并參與誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[47]。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元在被小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子激活后與α-突觸核蛋白結(jié)合,而與α-突觸核蛋白結(jié)合的神經(jīng)元可以被CD8+T淋巴細(xì)胞殺滅[48]。研究表明,以源于α-突觸核蛋白的一組特定的肽作為抗原表位,可驅(qū)動(dòng)帕金森病患者的輔助性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng),約有40%的帕金森病患者表現(xiàn)出對(duì)α-突觸核蛋白表位具有免疫反應(yīng)[49],而20%～50%的典型自身免疫性疾病患者亦表現(xiàn)出這些反應(yīng)[50]。另外,T淋巴細(xì)胞還可滲入帕金森病患者的大腦黑質(zhì)[51],在多巴胺能神經(jīng)元附近可檢測(cè)到大量的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞[9]。

研究發(fā)現(xiàn),B淋巴細(xì)胞缺乏的小鼠對(duì)MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)變性有一定的抵抗作用[52],提示B淋巴細(xì)胞在帕金森病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起到一定作用。外周血淋巴細(xì)胞亞群分布與帕金森病的發(fā)病密切相關(guān),當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞表達(dá)異常時(shí),帕金森病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)[53-54],分析其原因:(1)α-突觸核蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周血異常積聚,并作為抗原表位來(lái)促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答[55],同時(shí)通過(guò)改變帕金森病患者外周血淋巴細(xì)胞的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[56];(2)自然殺傷細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分布在腦膜和血腦脊液屏障,這些細(xì)胞可以往返于外周血和中樞系統(tǒng)[57-58];(3)各淋巴細(xì)胞亞群通過(guò)細(xì)胞因子與其他亞群相互作用,使得機(jī)體固有免疫和獲得性免疫共同影響帕金森病的發(fā)展[59]。綜上,α-突觸核蛋白在病理?xiàng)l件下可誘發(fā)免疫反應(yīng),激活了全身炎癥反應(yīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥,最終造成腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元的死亡。

4 腸道微生物與α-突觸核蛋白

便秘是帕金森病患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一,有70%～80%的帕金森患者受到便秘的困擾[60]。一般情況下,帕金森病患者胃腸功能障礙出現(xiàn)的時(shí)間早于運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)的時(shí)間[61]。Braak等[62]認(rèn)為,α-突觸核蛋白最初在腸道聚集,隨后沿著迷走神經(jīng)進(jìn)入腦干到達(dá)中腦的黑質(zhì),并以類(lèi)似朊病毒的方式進(jìn)行傳播。相關(guān)的病理生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),在帕金森病的早期,α-突觸核蛋白包涵體便出現(xiàn)在腸神經(jīng)系統(tǒng)及舌咽和迷走神經(jīng)中[63-64],而切斷迷走神經(jīng)后帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[65]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,腸道微生物通過(guò)激活α-突觸核蛋白以促進(jìn)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞增殖,導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元退化和運(yùn)動(dòng)功能障礙[66]。將α-突觸核蛋白纖維注射到健康嚙齒動(dòng)物的腸道組織中,亦能在迷走神經(jīng)和腦干內(nèi)誘導(dǎo)出帕金森病病理反應(yīng)[67]。以上結(jié)果提示,帕金森病可能始發(fā)于腸道,而腸道微生物群參與了帕金森病病理生理的始動(dòng)環(huán)節(jié)。

與健康人相比,帕金森病患者可能會(huì)出現(xiàn)普氏菌科水平降低、腸桿菌科水平升高等腸道菌群異?，F(xiàn)象[68]。普氏桿菌豐度的下降與腸道通透性增加呈正相關(guān)[69],其原因是低水平的普氏桿菌會(huì)導(dǎo)致粘蛋白合成減少,進(jìn)而引起腸道滲漏和腸道免疫反應(yīng)異常。與震顫型帕金森患者相比,非震顫型帕金森病患者進(jìn)展更快,結(jié)腸神經(jīng)元中α-突觸核蛋白的病理改變表現(xiàn)更嚴(yán)重,而且其腸道類(lèi)桿菌屬的豐度與血漿中的TNF-α濃度呈正相關(guān)[70]。研究發(fā)現(xiàn),腸桿菌通過(guò)脂多糖途徑刺激巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,從而激活免疫反應(yīng)[71]。

帕金森病早期階段的腸道通透性增加及腸道中α-突觸核蛋白的積聚表明腸膜滲漏可能促進(jìn)疾病的進(jìn)展[72]。帕金森病患者由于腸道普氏桿菌數(shù)量的減少,導(dǎo)致腸道黏液減少和腸道通透性增加,從而使局部和全身對(duì)細(xì)菌抗原及內(nèi)毒素的敏感性增加,所引起的局部炎癥可能導(dǎo)致大量α-突觸核蛋白的表達(dá)和錯(cuò)誤折疊[73]。研究顯示,在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前,帕金森病患者結(jié)腸組織中已經(jīng)出現(xiàn)α-突觸核蛋白的異常積聚[74]。α-突觸核蛋白纖維被證明可以在大鼠神經(jīng)退行性變發(fā)生之前招募外周免疫細(xì)胞[63]。免疫激活與炎癥作用使得腸道神經(jīng)系統(tǒng)啟動(dòng)α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊的病理過(guò)程,并通過(guò)迷走神經(jīng)以朊病毒樣的方式依次擴(kuò)散到延髓、黑質(zhì)[75]?？傊?腸源性細(xì)菌產(chǎn)物或外周炎癥反應(yīng)可通過(guò)全身性機(jī)制(包括破壞血腦屏障等)影響大腦組織。

5 小 結(jié)

α-突觸核蛋白過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致局部免疫和系統(tǒng)免疫反應(yīng)的異常,同時(shí)還伴隨著血漿炎性細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng),其主要效應(yīng)細(xì)胞為小膠質(zhì)細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞,在全身和顱內(nèi)均會(huì)引起廣泛的炎癥反應(yīng),而顱內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元因受到炎癥刺激而逐漸死亡,而隨著該過(guò)程的緩慢發(fā)展最終導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生。近年來(lái)許多研究表明,由于帕金森病患者腸道普氏桿菌數(shù)量減少,導(dǎo)致腸道黏液減少和腸道通透性增加,從而使局部和全身對(duì)細(xì)菌抗原及內(nèi)毒素的敏感性增加,可能導(dǎo)致大量α-突觸核蛋白的表達(dá)和錯(cuò)誤折疊,繼而導(dǎo)致上述異常的免疫過(guò)程。目前,帕金森病的治療仍是以替代多巴胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)為基礎(chǔ),雖在一定程度上能夠減輕患者的臨床癥狀,但不能減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失。因此,針對(duì)腸道微生物組成的新型治療方案(益生菌、合生菌),特別是在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前或前驅(qū)階段進(jìn)行干預(yù),或許具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。