伊布替尼治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的有效性與安全性觀察

王玉茹

慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種惡性腫瘤, 以成熟B 淋巴細(xì)胞惡性增殖為特征, 疾病發(fā)作進(jìn)展緩慢, 有一個(gè)慢性的、惰性的過程, 疾病發(fā)作后常見的臨床表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)腫大, 隨著疾病的發(fā)展及惡化, 到晚期階段可出現(xiàn)血小板減少、進(jìn)行性貧血、骨髓衰竭等［1］。有研究結(jié)果顯示［2］, 該疾病的發(fā)病率在所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤中約占11%。患者發(fā)病后若未及時(shí)給予針對(duì)性治療會(huì)嚴(yán)重危及患者生命安全。以往關(guān)于慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療方法是基于嘌呤類似物或烷化劑的化學(xué)療法, 但療效不佳［3］。隨著對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入, 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑在慢性淋巴細(xì)胞白血病的靶向治療中優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn),可以幫助患者更好地改善預(yù)后。伊布替尼為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑, 對(duì)布魯頓酪氨酸激酶的酶活性具有抑制作用, 是細(xì)胞因子受體、B 細(xì)胞抗原受體通路的信號(hào)分子, 對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病抑制具有積極意義［4］。本文主要是對(duì)72 例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行分析, 對(duì)上述治療措施的可行性進(jìn)行評(píng)估, 旨在幫助患者實(shí)現(xiàn)最佳預(yù)后, 為后續(xù)相關(guān)治療工作提供科學(xué)依據(jù), 具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究在院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)下實(shí)施。以2020 年3 月25 日～2021 年3 月25 日本院收治的72 例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象, 按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組, 每組36 例。研究組年齡30～80 歲, 平均年齡(55.22±8.42)歲；男20 例, 女16 例。對(duì)照組年齡32～77 歲, 平均年齡(55.18±7.80)歲；男22 例, 女14 例。兩組患者的一般資料比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均確診為慢性淋巴細(xì)胞白血病；②符合化療相關(guān)指征；③臨床資料完整；④患者及家屬均自愿配合, 保持知情態(tài)度, 并簽署入組同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抵觸參加此項(xiàng)研究者；②嚴(yán)重臟器(肝、腎、骨髓等)病變者；③感染未控制者；④依從性差者；⑤意識(shí)、智力、語言障礙者；⑥對(duì)本次研究藥物過敏者；⑦嚴(yán)重肝腎功能損害、心臟疾病者；⑧精神疾病者；⑨凝血功能異常者；⑩妊娠或哺乳期婦女；11血液、自身免疫性疾病者；12合并其他惡性腫瘤者。

1.2 方法 對(duì)照組患者實(shí)施氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺化療治療：給予靜脈滴注磷酸氟達(dá)拉濱片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司, 注冊(cè)證號(hào)H20080009, 規(guī)格：50 mg)25 mg/(m2·d), 第1～3 天給藥；靜脈滴注注射用環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H14023686, 規(guī)格：0.2 g) 250 mg/(m2·d), 第1～3 天給藥。1 個(gè)療程為28 d, 觀察患者治療6 個(gè)療程后的臨床效果。同時(shí), 對(duì)患者病情狀況進(jìn)行分析, 隨后結(jié)合患者實(shí)際給予水化、堿化、必要支持治療。

研究組患者實(shí)施伊布替尼治療：伊布替尼(Catalent CTS LLC, 注冊(cè)證號(hào)H20181066, 規(guī)格：140 mg×90 粒)420 mg/次, 1 次/d。用藥后, 對(duì)患者血常規(guī)、肝腎功能、不良反應(yīng)情況進(jìn)行監(jiān)測, 最佳間隔時(shí)間為2 周。對(duì)患者實(shí)際狀況進(jìn)行分析, 適當(dāng)調(diào)整藥物劑量, 根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)中斷用藥：不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)≥3 級(jí)的血液學(xué)毒性；不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)≥3 級(jí)的有感染或發(fā)熱癥狀的中性粒細(xì)胞減少癥；不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)≥3 級(jí)的非血液學(xué)不良反應(yīng)。停藥后, 不良反應(yīng)癥狀減輕至1級(jí)或消失時(shí), 口服伊布替尼420 mg/次, 1次/d。恢復(fù)劑量后如再次出現(xiàn)不良反應(yīng), 減量至280 mg/次,1 次/d, 繼續(xù)服用；若減少劑量后不良反應(yīng)仍持續(xù), 再次減量至140 mg/次, 1 次/d；若不良反應(yīng)仍持續(xù)出現(xiàn)或復(fù)發(fā), 則停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組患者治療前后體能狀態(tài)評(píng)分、臨床毒副反應(yīng)發(fā)生情況及治療效果。

1.3.1 對(duì)比兩組患者治療前后體能狀態(tài)評(píng)分 主要通過美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施評(píng)估,將患者的活動(dòng)狀態(tài)分為0～5 級(jí)共6 級(jí), 評(píng)分分別為0～5 分, 其中0 級(jí)：活動(dòng)能力完全正常；1 級(jí)：能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)；2 級(jí)：喪失工作能力, 但能自由走動(dòng)及生活自理；3 級(jí)：日間一半以上時(shí)間臥床, 生活部分自理；4 級(jí)：生活不能自理, 臥床不起；5 級(jí)：死亡。分?jǐn)?shù)越高, 表示體能狀態(tài)越差。

1.3.2 對(duì)比兩組患者臨床毒副反應(yīng)發(fā)生情況 包括腎功能損害、消化道不良反應(yīng)、肝功能損害, 計(jì)算毒副反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.3 對(duì)比兩組患者治療效果 判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：骨髓增生正常, 無肝脾及淋巴結(jié)腫大, 血紅蛋白>110 g/L,外周血血小板>100×109/L, 外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值<4×109/L；有效：上述指標(biāo)狀況顯著改善；無效：上述指標(biāo)狀況無變化甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后體能狀態(tài)評(píng)分對(duì)比 治療前,兩組體能狀態(tài)評(píng)分對(duì)比, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后, 研究組體能狀態(tài)評(píng)分低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后體能狀態(tài)評(píng)分對(duì)比( ±s, 分)

表1 兩組患者治療前后體能狀態(tài)評(píng)分對(duì)比( ±s, 分)

注：與對(duì)照組對(duì)比, aP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后研究組 36 3.92±1.34 2.55±1.24a對(duì)照組 36 3.98±1.26 3.25±1.33 t 0.1957 2.3098 P 0.8454 0.0239

2.2 兩組患者治療效果對(duì)比 研究組治療總有效率為97.22%, 高于對(duì)照組的80.56%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果對(duì)比［n(%)］

2.3 兩組患者臨床毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 研究組臨床毒副反應(yīng)發(fā)生率為19.44%, 低于對(duì)照組的44.44%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種淋巴組織增生性疾病,由白血病細(xì)胞不受控制的增殖和受阻的凋亡引起, 其特征是淋巴結(jié)、骨髓、外周血中成熟的CD5+B 淋巴細(xì)胞擴(kuò)增。盡管該病在中國的發(fā)病率較低, 但近年來受多種因素的影響導(dǎo)致其發(fā)病率呈上升趨勢［5］。大多數(shù)患者病程緩慢, 其臨床表現(xiàn)高度異質(zhì), 少數(shù)患者進(jìn)展迅速。對(duì)于本病的治療, 臨床上有多種藥物和方法, 如利妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氟達(dá)拉濱等嘌呤類似物、糖皮質(zhì)激素等烷化劑單獨(dú)化療或聯(lián)合化學(xué)免疫治療、干細(xì)胞移植等［6,7］。

慢性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后差異很大, 部分患者進(jìn)展緩慢, 而部分患者在積極治療后, 生存期較短, 仍表現(xiàn)出快速的組織學(xué)進(jìn)展或轉(zhuǎn)化［8,9］。慢性淋巴細(xì)胞白血病曾用基于嘌呤類似物、烷化劑的化學(xué)療法進(jìn)行治療。由于多數(shù)老年患者伴有基礎(chǔ)疾病, 對(duì)聯(lián)合化療的耐受性較差, 無進(jìn)展生存期、總生存期較短, 導(dǎo)致總體緩解率較低, 不利于疾病預(yù)后。臨床研究結(jié)果顯示, 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑在疾病治療中優(yōu)勢顯著, 伊布替尼作為一種不可逆的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑, 可與布魯頓酪氨酸激酶抑制劑活性中心的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合, 使布魯頓酪氨酸激酶抑制劑失活, 抑制酪氨酸磷酸化, 有效抑制B 細(xì)胞的惡性增殖［10,11］。

化療是治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的主要手段, 但化療常引起骨髓抑制、心腎毒性、乏力、食欲不振、嘔吐等不良反應(yīng), 嚴(yán)重者身體能量下降, 對(duì)患者生活質(zhì)量、機(jī)體健康, 甚至生命安全均產(chǎn)生嚴(yán)重威脅［12］。臨床研究結(jié)果顯示［13］, 靶向治療對(duì)生物活性物質(zhì)的量幾乎沒有影響, 對(duì)疾病預(yù)后具有積極意義。本文研究結(jié)果顯示, 治療后, 研究組體能狀態(tài)評(píng)分(2.55±1.24)分低于對(duì)照組的(3.25±1.33)分, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組治療總有效率為97.22%, 高于對(duì)照組的80.56%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組臨床毒副反應(yīng)發(fā)生率為19.44%, 低于對(duì)照組的44.44%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此分析結(jié)果顯示, 伊布替尼在疾病治療中優(yōu)勢顯著, 與氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺化療治療相比安全性更高, 可以抑制毒副反應(yīng), 對(duì)疾病預(yù)后具有積極意義。分析其原因：伊布替尼是布魯頓酪氨酸激酶抑制劑, 該抑制劑主要是通過激活B 細(xì)胞表面受體實(shí)現(xiàn)B 細(xì)胞趨化、粘附、遷移的重要途徑［14］。伊布替尼可抑制細(xì)胞遷移和基底粘附、惡性B 細(xì)胞的增殖和存活。伊布替尼抑制TYR-223 的自磷酸化, 降低抗凋亡蛋白B 細(xì)胞淋巴瘤-xL(Bcl-xL)、髓樣細(xì)胞白血病-1(Mcl-1)、Bcl-2 的表達(dá), 共同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究表明, 該藥可降低CD38、趨化因子受體4(CXCR4)、細(xì)胞核增值抗原(Ki-67)、激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(pERK)的量, 增加患者外周血CD19+和CD5+, 減少細(xì)胞因子Ni-10、趨化因子pBTK、pATK 的分泌。

綜上所述, 伊布替尼在慢性淋巴細(xì)胞白血病治療中療效顯著, 具有安全性好、不良反應(yīng)小、耐受性佳的優(yōu)勢, 對(duì)患者生存預(yù)后具有積極意義, 各院可結(jié)合患者實(shí)際狀況進(jìn)行分析, 對(duì)患者實(shí)施針對(duì)性治療, 幫助患者實(shí)現(xiàn)最佳治療及預(yù)后。