地諾孕素與GnRH-a、曼月樂治療子宮內膜異位癥患者的療效與安全性

馬娟文 黃園 孫藝洋 呂秀花 陳偉偉

子宮內膜異位癥(Endometriosis, EMS)是臨床常見婦科疾病, 也是導致女性不孕的主要原因之一, 全球有5%～10%的育齡婦女患有該病［1］。其致病理論包括逆行月經、體腔化生和苗勒氏殘留, 沒有一種能夠解釋所有類型的子宮內膜異位癥, 其中最經典的為逆行月經假說, 子宮內膜碎片通過頸口逆行流至盆腔, 在盆腔內種植、增殖并引起慢性炎癥, 形成粘連［2］。據相關統計資料顯示, 約有30%～50%的EMS 患者合并不孕, 且呈進行性發展, 隨著年齡增長、病情嚴重程度增加等因素影響, 妊娠率顯著降低［3］。目前, 腹腔鏡手術是臨床治療EMS 的主要方法, 雖具有較好的干預效果, 但單純手術難以清除內膜組織病灶, 導致術后有較高的復發風險。因此, EMS 術后結合藥物治療, 對提高手術效果, 改善患者預后尤為重要。地諾孕素作為一種新型孕激素受體激動劑, 具有合成孕激素以及天然孕激素的藥理優點, 因此被廣泛應用于EMS 的臨床治療中, 但對EMS 的治療效果及安全性需要進一步驗證［4］。曼月樂可通過局部高效的孕激素對子宮內膜增生發揮良好的抑制作用, 還可有效調節雌、孕激素［5］。近年來, 已有研究證實, 在腹腔鏡手術基礎上聯合促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)治療能改善內分泌激素效應, 提高妊娠率［6］。但GnRH-a 使用劑量尚缺乏統一規范, 且對遠期妊娠結局的干預有效性仍存在一定爭議。因此,本研究選取90 例接受腹腔鏡保守性手術治療的EMS患者為研究對象, 擬對患者術后分別應用地諾孕素、曼月樂、GnRH-a 治療, 旨在探討3 種藥物治療EMS的療效及安全性, 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月～2022 年6 月在蘭州市婦幼保健院接受腹腔鏡保守性手術治療的EMS 患者90 例, 按照術后聯合應用藥物不同分為A 組、B 組和C 組, 各30 例。A 組年齡25～47 歲, 平均年齡(35.25±3.92)歲；病程0.5～4.0 年, 平均病程(2.04±0.66)年；AFS 分期：Ⅰ期4 例, Ⅱ期9 例, Ⅲ期14 例, Ⅳ期3 例；部位：盆腔內異位15 例, 卵巢異位12 例, 其他部位異位3 例。B 組年齡26～48 歲, 平均年齡(34.66±4.45)歲；病程0.5～5.0 年, 平均病程(2.20±0.94)年；AFS 分期：Ⅰ期4 例, Ⅱ期11 例, Ⅲ期13 例, Ⅳ期2 例；部位：盆腔內異位14 例, 卵巢異位13 例, 其他部位異位3 例。C 組年齡27～50 歲, 平均年齡(35.42±4.89)歲；病程0.4～5.0 年, 平均病程(2.11±0.97)年；AFS 分期：Ⅰ期3 例,Ⅱ期11 例, Ⅲ期14 例, Ⅳ期2 例；部位：盆腔內異位17 例, 卵巢異位11 例, 其他部位異位2 例。三組一般資料比較, 差異均無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。納入標準：①均符合《子宮內膜異位癥的診治指南》［7］相關診斷標準, 且經實驗室、影像學等檢查確診；②均具有手術指征, 且行腹腔鏡手術治療；③患者均知情同意。排除標準：①非EMS 引起的不孕不育, 如排卵障礙、子宮畸形等；②合并卵巢病變、嚴重婦科炎癥者；③合并卵巢癌、宮頸癌等惡性腫瘤者；④不耐受手術治療或本研究治療用藥過敏者；⑤術前合并嚴重感染、自發性免疫系統疾病者；⑥肝腎功能損害者；⑦合并精神系統疾病者。

1.2 方法 所有患者均接受腹腔鏡保守性手術治療,手術由同一手術團隊完成, 于月經干凈后1 周進行, 常規術前腸道、陰道準備, 全身麻醉后, 取膀胱截石位,于臍緣上方0.5 cm 處做一長約1 cm 橫向切口, 建立人工氣腹, 同時于兩側麥氏點建立操作孔, 置入腹腔鏡器械全面探查盆腔器官及病變周圍組織, 依次分離盆腔內粘連組織, 基本恢復盆腔解剖結構, 并對異位病灶及囊腫行異位病灶電灼術或囊腫剝離術, 子宮腺肌瘤行剔除術并縫合子宮切口, 徹底清除后, 生理鹽水沖洗腹腔, 術畢。A 組術后給予地諾孕素(Bayer Weimar GmbH und Co.KG, 注冊證號H20180090, 規格：2 mg)口服治療, 2 mg/次, 1 次/d, 連續治療3～6 個月。B 組采用曼月樂治療, 于腹腔鏡術后初次月經5 d 內放置曼月樂環(Bayer Schering Pharma Oy, 國藥準字J20140088,規格：含左炔諾孕酮52 mg/個), 操作過程嚴格按照說明書有專業醫師進行。C 組采用GnRH-a, 即注射用醋酸亮丙瑞林微球 (上海麗珠制藥有限公司, 國藥準字H20093852, 規格：3.75 mg)肌內注射治療, 3.75 mg/次,1 次/28 d, 共注射3 次。

1.3 觀察指標及判定標準 比較三組患者臨床療效,不良反應(頭痛、胃腸道反應、潮熱、失眠、低雌激素癥狀)發生情況, 治療前以及治療3 個月的疼痛評分、血清CA125 水平。①采用視覺模擬評分法(VAS)對患者痛經、非經期下腹痛、性交痛進行評估, 分值0～10 分,評分越高疼痛越重。②采集患者空腹靜脈血5 ml, 以10 cm 離心半徑、3000 r/min 離心轉速離心10 min, 收集血清液, 采用美國Abbott 公司提供的i2000 全自動免疫分析儀及配套試劑檢測三組CA125 水平變化。③療效判定標準：以臨床癥狀改善情況及B 超檢查結果為評價指標, 顯效：月經量、月經周期恢復正常,B 超顯示異位病灶消失或縮小>70%；有效：月經周期恢復正常, 月經量較治療前明顯改善, B 超顯示異位病灶縮小30%～70%；無效：未達到上述治療標準。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 兩組比較采用t 檢驗, 多組比較采用F 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較 A 組治療總有效率為86.67%,B 組總有效率為70.00%, C 組總有效率為83.33%, A 組、C 組治療總有效率高于B 組, 但差異無統計學意義(P>0.05)；三組治療總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組臨床療效比較［n(%)］

2.2 三組治療前后疼痛評分比較 治療前, 三組痛經、非經期下腹痛、性交痛評分比較, 差異均無統計學意義(P>0.05)。治療3 個月, 三組痛經、非經期下腹痛、性交痛評分均較治療前降低, 差異具有統計學意義(P<0.05)；三組痛經、非經期下腹痛、性交痛評分比較差異具有統計學意義(P<0.05)；A 組痛經評分(2.07±0.62)分、非經期下腹痛評分(1.84±0.52)分、性交痛評分(2.18±0.75)分和C 組痛經評分(2.15±0.69)分、非經期下腹痛評分(1.96±0.60)分、性交痛評分(2.56±0.78)分均低于B 組的(3.13±0.78)、(2.61±0.76)、(3.20±0.93)分, 差異有統計學意義(P<0.05)；A 組和C 組痛經、非經期下腹痛、性交痛評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組治療前后疼痛評分比較( x-±s, 分)

2.3 三組治療前后血清CA125 水平比較 治療前, 三組血清CA125 水平比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。治療3 個月, 三組血清CA125 水平均較治療前降低,差異具有統計學意義(P<0.05)；三組血清CA125 水平比較差異具有統計學意義(P<0.05)；A 組、C 組血清CA125 水 平 分 別 為(15.33±3.25)、(16.37±3.39)U/ml,低于B 組的(20.64±3.78)U/ml, 差異有統計學意義(P<0.05)；A 組和C 組血清CA125 水平比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組治療前后血清CA125 水平比較( ±s, U/ml)

表3 三組治療前后血清CA125 水平比較( ±s, U/ml)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與B 組治療3 個月比較, bP<0.05

組別 例數 治療前 治療3 個月A 組 30 30.65±5.42 15.33±3.25ab B 組 30 32.01±5.77 20.64±3.78a C 組 30 33.40±5.65 16.37±3.39ab F 1.799 16.004 P 0.105 0.000

2.4 三組不良反應發生情況比較 三組不良反應發生率比較差異具有統計學意義(P<0.05)；A 組不良反應發生率為6.67%, 低于B 組的30.00%和C 組的30.00%,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 三組不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

EMS 是婦科常見病、多發病, 其發病是一個復雜的病理過程, 多數學者考慮主要與免疫防御功能缺陷、體腔上皮化生、子宮內膜種植等多種因素密切相關。該病以反復性盆腔疼痛、痛經等為主要臨床癥狀, 且惡變可能大, 若不能及時治療, 隨病情進展可進一步降低妊娠率。

隨著腹腔鏡手術技術的日益成熟, EMS 臨床癥狀改善率明顯提高。但長期臨床實踐證實, 手術會對患者卵巢儲備功能產生不利影響, 且術后仍存在不同程度的復發風險［8］。因此, 臨床上需給予藥物輔助治療。

地諾孕素是臨床治療EMS 的一線用藥, 口服后生物利用度高, 且具有抗雄激素與雌激素的功能, 能通過介導下丘腦-垂體-卵巢軸抑制內分泌, 進而對子宮內膜細胞增殖及變異產生抑制作用, 促進子宮內膜逐漸萎縮、吸收。另外, 該藥具有抗炎、抑制血管形成的作用, 可降低雌二醇對子宮內膜組織的刺激及減少體內前列腺素、芳香化酶合成, 達到緩解痛經和盆腔疼痛的治療目的［9-11］。GnRH-a 是一種人工合成十肽,可通過下調下丘腦-垂體-卵巢軸抑制促卵泡生成激素、促黃體生成素分泌, 提高卵母細胞質量；同時能增強子宮內膜腺體血流, 有效改善子宮內膜容受性, 提高妊娠率。目前, 多項研究證實, GnRH-a 是輔助手術治療EMS 的有效藥物之一, 可維持雌激素水平, 控制術后復發風險［12,13］。曼月樂主要成分是左炔諾孕酮,對子宮內膜增生具有較好的抑制作用, 還可調節內分泌腺體分泌孕、雌激素, 誘導子宮內膜萎縮, 加速內膜凋亡速度；另外, 曼月樂可直接作用于子宮內膜, 以降低內膜活性, 減輕內膜出血, 有效緩解痛經等臨床癥狀［14,15］。本研究結果顯示, A 組治療總有效率為86.67%, B組總有效率為70.00%, C組總有效率為83.33%,三組比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3 個月,三組痛經、非經期下腹痛、性交痛評分均較治療前降低, 差異具有統計學意義(P<0.05)；A 組痛經評分(2.07±0.62)分、非經期下腹痛評分(1.84±0.52)分、性交痛評分(2.18±0.75)分和C 組痛經評分(2.15±0.69)分、非經期下腹痛評分(1.96±0.60)分、性交痛 評 分(2.76±0.78) 分 均 低 于B 組 的(3.13±0.78)、(2.61±0.56)、(3.20±0.93) 分, 差異有統計學意義(P<0.05)；A 組和C 組痛經、非經期下腹痛、性交痛評分比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。與曹清麗［16］研究結果部分相符。提示與曼月樂相比, 地諾孕素、GnRH-a 治療EMS 均能有效改善緩解患者疼痛癥狀,縮小病灶。

CA125 是一種由腹膜分泌的糖蛋白, 廣泛存在于間皮細胞組織中, 當子宮內膜脫落后侵入腹膜、盆腔等周圍組織, 可進一步增生形成粘連, 破壞腹腔屏障功能, 并可刺激腹膜間皮細胞化生, 導致短時間內大量CA125 釋放入血, 引起血清CA125 水平升高。劉佳等［17］研究指出, 與健康人群相比, EMS 患者血清CA125 水平顯著升高, 且每增加一個單位, EMS 患病風險增加17.3%。由此可見, 早期檢測血清CA125 水平,對判定EMS 病情嚴重程度及預后評估具有重要指導意義。本研究結果顯示, 治療3 個月, 三組血清CA125水平均較治療前降低, 差異具有統計學意義(P<0.05)；A 組、C 組患者血清CA125 水平分別為(15.33±3.25)、(16.37±3.39)U/ml, 低 于B 組 的(20.64±3.78)U/ml, 差異有統計學意義(P<0.05)；A 組和C 組血清CA125 水平比較, 差異無統計學意義(P>0.05)。提示地諾孕素、GnRH-a 治療EMS 能有效調節血清CA125 水平, 其效果優于曼月樂治療。考慮作用機制主要是, 地諾孕素具有天然孕激素的藥理特性, 能有效抑制垂體和下丘腦分泌腺激素, 進而對內膜生長起到抑制作用, 有效降低血清CA125 在體內的水平；而GnRH-a 可通過促進異位內膜的萎縮, 降低內膜線粒體細胞靶抗原表達, 進而下調CA125 水平［18］。另外, 本研究還顯示,A 組不良反應發生率為6.67%, 低于B 組的30.00%和C 組的30.00%, 差異具有統計學意義(P<0.05)。提示與GnRH-a、曼月樂相比, 地諾孕素治療EMS 安全性良好,能降低不良反應的發生風險。

綜上所述, 與曼月樂相比, 地諾孕素、GnRH-a 治療EMS 均具有良好的療效, 能有效改善緩解患者疼痛癥狀, 降低血清CA125 水平, 但曼月樂、GnRH-a 治療的不良反應發生率較高。