GD-2單抗治療高危/難治神經母細胞瘤兒童的臨床診治體會

金玉婷 趙 勝 陳天平 屈麗君 程 杰 王 敏 王亞萍

神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是來源于未分化的交感神經節細胞惡性腫瘤，是嬰幼兒最常見的顱外實體腫瘤之一，占兒童惡性腫瘤的8%～10%[1]。國際NB分期系統根據預后因素分為低、中和高危組，不同危險度分組治療預后不同，其中低危患者預后良好，5年生存率可達90%，但高危患者5年生存率＜50%，復發患者5年生存率更低[2]。近年來國外研究表明GD-2單抗免疫治療可改善高危和復發/難治性神經母細胞瘤的預后，但國內治療時間較短，經驗尚不足。本文通過22例高危/難治復發的兒童神經母細胞患者的GD-2單抗免疫治療的臨床資料回顧性分析，對GD-2單抗免疫治療的安全性和耐受性作出初步總結，并對短期療效作出初步評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2022年9月-2023年4月在安徽省兒童醫院接受GD-2單抗免疫治療的高危或復發/難治神經母細胞瘤患兒為研究對象。①患兒入組標準：年齡≥1周歲；高危NB患者；接受誘導和鞏固治療；且至少達到部分緩解，并且隨后進行過清髓治療和干細胞移植治療；復發／難治患者需先通過其他適當治療手段使任何活動性、進展性疾病保持穩定[3]。②排除標準：年齡＜12個月；臟器功能不全患者；合并嚴重感染患者；近期內接收其他免疫治療及試驗性治療的患者[3]。所有入組患兒均在治療前經患兒監護人同意并簽署知情同意書。22例患兒納入研究，所有患者均符合入組條件，治療前均規范完成前期治療（包括手術、化療、放療及干細胞移植），且至少完成1個周期的達妥昔單抗β治療，病例特征見表1。

表1 22例神經母細胞瘤患兒臨床特征

1.2 治療用藥及免疫治療方案[3]

1.2.1 治療用藥 達妥昔單抗β注射液（ch14.18/CH0，Qarziba），規格20 mg/（4.5 mL/支）。采用長程連續輸注模式治療，共5個周期，每個周期為35 d。每周期前10 d內連續靜脈輸注給藥（共240 h），每個療程的總劑量應為100 mg/m2。

1.2.2 免疫治療方案 根據患者的治療經過及治療前評估結果選用免疫治療方案。①方案一適用于高危 NB 患者經過規范治療（包含誘導化療、清髓性治療和造血干細胞移植）達到完全緩解后的一線維持治療。達妥昔單抗β:10 mg/m2·d-1，24 h連續靜脈滴注10 d，總量100 mg/m2，給藥天數D1～D10，13-cis-RA：160 mg/m2·d-1，一天兩次，口服，給藥天數D15～D28。達妥昔單抗β：10 mg/m2·d-1，24 h連續靜脈滴注10 d，總量100 mg/m2，給藥天數D4～D13，13-cis- RA：160 mg/m2·d-1，一天兩次，口服，給藥天數D18-D31，GM-CSF：250 μg/m2·d-1，一天一次，皮下注射，給藥天數D1～D14。②方案二適用于包括高危患者經過規范治療后達到非常好的部分緩解，或者未經過完整的規范治療但達到完全緩解；復發/難治患兒經過其他適當治療后達到完全緩解。③方案三適用于高危患者經過規范治療后達到部分緩解且目前疾病處于穩定狀態。達妥昔單抗β：10 mg/m2·d-1，24 h連續靜脈滴注10 d，總量100 mg/m2，給藥天數D1～D10，聯合VIT方案：長春新堿（V）：1.5 mg/m2，一次，靜脈推注，給藥天數D1，伊立替康（I）：50 mg/m2·d-1，一天一次，靜脈滴注，滴注時間＞90 min，給藥天數D1～D5，替莫唑胺（T）：100 mg/m2·d-1，一天一次，口服或靜脈滴注，給藥天數D1～D5，GM-CSF：250 ug/m2·d-1，一天一次，皮下注射，給藥天數D6～D12，13-cis-RA：160 mg/m2·d-1，一天兩次，口服，給藥天數D15～D28。

1.3 疼痛管理 通常使用三聯鎮痛療法治療疼痛，包括加巴噴丁、嗎啡和非甾體抗炎鎮痛藥。

1.4 其他預防用藥 ①GD-2單抗可能引起輸注相關的嚴重反應：包括細胞因子釋放綜合征和超敏反應，預防性給予抗組胺藥（地氯雷他定干混懸劑）在每次輸注GD-2單抗前半小時口服，在持續輸注期間持續每日給予抗組胺藥，劑量按照兒童常規劑量使用，必要時予以增加抗阻胺藥頻次或者減慢輸注速度。②GD-2單抗可能引起的、消化道反應，比如惡心、嘔吐，常規給予止吐藥物預防，如5-羥色胺受體阻斷劑。

2 結果

2.1 療效評估 入組22例患者，其中5例患者均完成5個治療周期，評估病情：1例治療結束5個月后影像學檢查新發病灶出現，考慮復發；1例達到非常好的部分緩解；2例評估病情穩定無進展；1例完成評估原發殘留病灶較前縮小。另有1例完成4個治療周期，2個周期后評估影像學可見新發轉移病灶，4個治療周期結束暫未評估；2例完成3個治療周期，評估病情穩定無進展。

2.2 耐受性及不良反應 ①發熱：所有患者治療過程中全程使用布洛芬預防發熱。22例接收治療患者第1治療周期中均出現反復發熱，最高體溫40.0℃，平均熱峰39.0℃，平均持續時間約6.75 d，75%的患者持續時間＞5天；第2治療周期僅2例患者出現發熱（1例發熱7天，熱峰39.6℃；1例第8天發熱1次，38.3℃）；第3治療周期中僅1例患者出現發熱（第8天發熱2次，最高體溫40.3 ℃）。②感染：22例治療患者中，4例（18%）患者出現感染（其中1例經血培養檢查診斷為外周血表皮葡萄球菌敗血癥，1例通過影像學檢查及臨床癥狀診斷為真菌性肺炎；其余2例經臨床表現及影像學檢查診斷為下呼吸道感染）。③疼痛：全程服用加巴噴丁及布洛芬減少神經疼，且每個病例前2個治療周期使用嗎啡預防減輕疼痛發生，首次使用均按0.05 mg/kg·h-1速度泵入，每4 h遞減0.005 mg/kg·h-1；第2個治療周期開始嗎啡起始計量按0.045 mg/kg·h-1速度泵入并每4 h遞減0.005 mg/kg·h-1，其中3例患者第3個治療周期使用嗎啡，所有患者第4、5治療周期均未使用嗎啡。所有患者均接收面部表情評分法（FRS-R)進行疼痛評估，9例出現疼痛（占40.9%），其中7例疼痛評分2分，2例疼痛評分4分；主要表現腹痛為主，其次為四肢痛、腰背痛；均未發生嚴重疼痛不可耐受情況。④過敏：所有治療患者在所有治療周期中均口服地氯雷他定混懸劑預防輸注過程中出現過敏反應，其中2例患者出現過敏反應，均表現為皮膚瘙癢、風團樣皮疹，予以增加地氯雷他定口服頻次后緩解。⑤胃腸道反應：主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉，所有患者全程使用5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊預防嘔吐；11例患者出現惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，其中腹瀉癥狀明顯，均發生在方案三治療患者中，考慮與方案三中聯合化療藥物伊立替康的化療后腹瀉相關。⑥毛細血管滲漏綜合征（CLS）：共出現2例（9.0%）輕度CLS，表現：反復發熱，四肢及顏面部水腫，少許胸腔積液，予以對癥處理，停藥后自行緩解。⑦血液血毒性：11例（50%）患者血液學檢查出現明顯的骨髓抑制，均發生在方案三使用患者中，考慮與方案三中聯合化療藥物的應用有關，其中7例在治療過程中和治療后1周內均成分輸注血小板。⑧其他：2例出現尿頻、尿急癥狀（尿常規及培養未見感染），停用達妥昔單抗β后自行緩解。

3 討論

神經母細胞瘤起源于未分化的交感神經節細胞，在臨床表現上缺乏特征性，易被漏診，故多數患兒就診時已出現全身多處轉移，預后極差。本研究中有20例患者發生在腎上腺及腹膜后區，2例患者發生在縱隔；初診時候均有轉移，2例單部位轉移，20例為多部位轉移。神經母細胞瘤是一種高度異質性腫瘤，可表現出不同的染色體突變，如MYCN基因擴增、17號染色體易位、1q缺失等表現，多與神經母細胞瘤高危組相關；神經母細胞瘤不同危險度分組治療預后差別大，其中非高危組預后較好，高危/復發難治患者經手術、化療、放療、自體造血干細胞移植及維甲酸分化等綜合治療，其預后仍較差，多數患者體內仍有腫瘤病灶殘留，包括骨髓殘留或者原發、轉移病灶的殘留[4]；GD-2單抗免疫治療可用于高危及復發/難治性神經母細胞瘤患兒微小殘留病變的深度清除治療。

神經節苷脂糖（GD2）是一種雙唾液酸神經節苷脂抗原亞型，在兒童神經母細胞瘤中幾乎100%高表達，而在正常組織中的有限表達，使GD2單抗可適用于神經母細胞瘤的免疫治療；GD-2抗體主要通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用和補體依賴的細胞毒性發揮抗腫瘤作用[5-6]；達妥昔單抗β可用于＞1歲高危及復發/難治性神經母細胞瘤患者的治療。本組22例患者在GD-2單抗免疫治療中均未出現嚴重不良反應，患者最常見的不良反應是發熱，常發生在第一個治療周期，后面治療周期出現發熱概率及時間逐漸減少；疼痛主要表現為腹痛，其他疼痛部位可出現在四肢、腰背部等，予以嗎啡處理，未見明顯不良反應及疼痛不能耐受情況；本組病例中腹瀉主要發生在使用方案三的患者中，予以腸道黏膜保護及補液對癥處理，未出現嚴重的水電解質紊亂，隨著治療周期的遞進，腹瀉次數及持續時間均在明顯減少，考慮與毛細血管滲漏有關；過敏反應及輕度毛細血管滲漏綜合征均予以相應的對癥處理后能夠緩解，并且停藥后能夠自行恢復正常。另外骨髓抑制也有較高的發生率，本組患者中有約50%患者出現明顯骨髓抑制，且在方案三使用患者中發生率較高，考慮與方案三聯合化療藥物有關，但均未對治療過程造成影響。本組患者發生的其他不良反應，包括嘔吐、皮疹、感染等，大多數為輕中度，隨著治療周期的遞進，發生的概率及嚴重程度逐漸降低[7]。本組病例所有患者均足量接受了GD-2單抗免疫治療累積療程劑量治療。

綜上所述，本研究表明GD-2單抗免疫治療相關不良反應是暫時的，在適當支持對癥性治療或暫停輸注后可消失，未出現不可耐受的不良反應。但由于GD2免疫治療在國內應用時間不長，長期療效及臨床安全性還有待進一步隨訪觀察。