甲狀腺乳頭狀癌中央區（VI 區）淋巴結轉移危險因素分析及預測模型構建

曾熘海，林威，吳海燕，李志宇

甲狀腺癌是一種常見的頭頸部內分泌腫瘤，占全身惡性腫瘤的2%～3%[1]。對于沒有明顯中央區淋巴結轉移的微小乳頭狀癌（PTMC）患者，預防性中央區淋巴結清掃（CND）價值一直是一個有爭議的話題。雖然B 超、CT 及MRI 等影像學檢查方法在一定程度上有助于評估淋巴結轉移，但是也存在小淋巴結的敏感性不足和無法準確判斷微轉移等局限性[2]。本研究擬探討甲狀腺乳頭狀癌中央區（VI 區）淋巴結轉移危險因素分析及預測模型構建，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年1月至2023月4月象山縣第一人民醫院醫療健康集團收治行手術治療的甲狀腺乳頭狀癌患者，納入標準：（1）符合甲狀腺乳頭狀癌的診斷標準，并經組織學病理檢查確診；（2）行甲狀腺乳頭狀癌根治術；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）合并其他原發性惡性腫瘤者；（2）合并嚴重器質性病變無法耐受手術者；（3）有認知和溝通障礙者。剔除失訪患者，本研究獲得象山縣第一人民醫院醫療健康集團倫理委員會審核通過。

1.2 方法 通過本院海泰電子信息系統和伊萊達臨床影像瀏覽系統收集甲狀腺乳頭狀癌手術治療患者的臨床病理資料及影像學資料，包括性別、年齡、腫瘤性質、癌灶大小、腫瘤是否雙側、癌灶數量、包膜外擴散、邊界不規則情況、合并橋本甲狀腺炎、腫瘤內部鈣化及淋巴結轉移情況等。

1.3 統計方法 數據采用R 4.2.3 軟件分析，危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析，ROC 曲線圖建立列線圖預測模型，計算曲線下面積（AUC）及95%的置信區間（95%CI）。通過Bootstrap 內部驗證法進行一致性檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征 納入患者137 例，其中術后病理提示中央區淋巴結轉移53例（陽性組），未轉移87例（陰性組）。

2.2 兩組單因素分析 結果顯示，癌灶大?。ㄖ睆健? cm）、雙側或多發癌灶、包膜侵犯、邊界不規則和內部鈣化是甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的危險因素（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床特征及單因素分析例

2.3 多因素Logistic回歸分析 以中央區淋巴結轉移作為因變量，將單因素風險模型建立的危險因素作為自變量，通過Logistic 回歸分析顯示，癌灶大小（直徑≥1 cm）、雙側或多發癌灶、包膜侵犯、邊界不規則和內部鈣化是甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 甲狀腺癌中央區淋巴結轉移Logistic 回歸模型

2.4 預測甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移列線圖風險模型的建立 基于癌灶大小、是否雙側、包膜侵犯、邊界不規則和內部鈣化發生中央區淋巴結轉移的獨立危險因素建立列線圖預測模型，見圖1。并對該模型進行驗證，列線圖預測中央區淋巴結轉移的一致性指數為0.880，區分度良好；校正曲線接近于標準曲線，預測值與實際值基本一致，見圖2。AUC值為0.880（95%CI 0.8223 ～0.9378），見圖3。

圖1 中央區淋巴結轉移列線圖預測模型

圖2 列線圖預測中央區淋巴結轉移的驗證

圖3 列線圖預測中央區淋巴結轉移的ROC 曲線

3 討論

中央區（頸部VI 區）淋巴結作為甲狀腺乳頭狀癌轉移的第一站淋巴結[3]，其轉移情況影響手術策略和治療方案，包括中央區淋巴結清掃、放射性I131治療以及后續的輔助治療計劃[4]，因此術前評估甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移風險具有重要意義。

本研究結果顯示，癌灶大小（直徑≥1 cm）、包膜侵犯、邊界不規則、內部鈣化、雙側或多發癌灶是甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，這與既往研究結論基本一致[5-6]。雖然這些因素與中央區淋巴結轉移的風險有關，但其發生機制可能是復雜的，理解這些危險因素與淋巴結轉移之間的關聯將有助于更好地評估患者的預后和制定相應的治療策略。包膜侵犯可能腫瘤侵襲性更高，這使得腫瘤更容易發生淋巴結轉移。而邊界不規則可能與腫瘤生長的不均勻性和生物學行為差異有關，不均勻生長反映了腫瘤在不同區域的生物學特性差異，進而影響淋巴結轉移的風險。有研究認為，癌灶大小與中央區淋巴結轉移風險直接相關[7]，但本研究發現，雙側或多發病灶可能是更重要的獨立風險因素，推測其原因可能是多灶性腫瘤中癌結節數量較多，增加了腫瘤細胞通過腺體內淋巴管轉移至其他部位或淋巴結的風險。

對于年齡和性別的影響，文獻報道結論不一，部分研究發現年輕和男性患者更容易發生淋巴結轉移[8]，而另一些研究則未發現這種關聯[9]，這與本次研究結論相同。這種差異可能與研究設計、患者人群和病理類型不同有關，以及其他未被充分考慮的共同影響因素，包括腫瘤侵襲程度、基因變異和免疫狀態等。

本次列線圖預測模型整合了5 項獨立危險因素，為了避免過度擬合確保模型實用性，采用一致性檢驗進行驗證，結果顯示一致性指數為0.880，表明預測情況和實際情況一致性較高。同時校正曲線和標準曲線擬合較好，預測發生率與實際一致，模型具有較好的區分度和精準度。AUC 值為0.880，提示模型預測效率較高。

目前臨床特征以及影像學檢查仍然是甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的首選篩查方法，但是近些年來生物分子標記物預測甲狀腺淋巴結轉移開始顯示出獨特的優勢。其中，BRAF-V600E 基因突變、TERT啟動子突變以及RET/PTC重排等分子標志物已在甲狀腺癌淋巴結轉移的風險評估中顯示出潛力[10]。此外，血清生物標志物，如甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺刺激激素（TSH）和癌胚抗原（CEA）等，也被用于評估甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移的風險。然而，目前它們在預測中央區淋巴結清掃方面的價值仍有待考證[11]。越來越多的研究表明，預測模型的構建應該是綜合性的，不應該局限于單一維度，筆者將考慮將生物分子標記物納入列線圖預測模型，致力于探索更準確的甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的預測手段。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 曾熘海：實驗操作、論文撰寫；林威、吳海燕：數據整理、統計學分析；李志宇：研究指導、論文修改