膀胱癌根治術后患者的生存分析

周星宇 侯亞坤 木拉提·熱夏提 拜合提亞·阿扎提 王玉杰 王文光

(新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿中心,新疆 烏魯木齊 830054)

膀胱癌作為泌尿系最多見的惡性腫瘤,是世界上發病率排名第9的惡性腫瘤[1],男性發病率是女性的3～4倍[2]。在我國,膀胱癌發病率已居泌尿系腫瘤首位[3],2015年我國膀胱癌死亡率為2.37/10萬,其中男性死亡率3.56/10萬,女性死亡率1.11/10萬[1]。高原等[4]研究指出遼寧省膀胱癌患者5年生存率為55.4%,其中包括部分未行根治術患者,故行膀胱癌根治術患者5年生存率將更低。膀胱癌生存率是不被滿意的,還有很大需要進步的空間。因此對部分需要以根治性膀胱切除術作為治療方案的患者,對其進行術后的生存情況分析十分必要。有研究證實吸煙與職業差異是兩個顯著的危險因素,孕期激素變化也有可能是其保護因素[5-8]。本研究旨在分析不同臨床特征的需要行根治性膀胱切除術的患者術后生存情況,研究行根治性膀胱切除術的診療情況和所存在的相關問題,為進一步評估行該手術對膀胱癌的診療效果與患者生存情況預測提供臨床參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月—2021年8月新疆醫科大學第一附屬醫院收治且行根治性膀胱切除術治療的患者148例,其中失訪患者15例,低于總例數20%,且已隨訪至最終失訪時間。納入標準:①經術前檢查診斷為膀胱癌的患者。②對于術前檢查判斷膀胱癌的患者判定可以行膀胱癌根治術。③患者預期壽命長及總體健康狀況允許手術。④無其他手術禁忌癥。⑤患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準:①臨床資料不足和隨訪不完整。②合并其他惡性腫瘤患者。③患者全身情況差及預期壽命短不支持手術治療。所有患者中女性18例,平均年齡65歲(51～80歲),男性130例,平均年齡63歲(28～83歲)。分期Tis 1例,Ta 4例,T1 34例,T2a 25例,T2b 42例,T3 32例,T4 10例。淋巴結轉移23例,無淋巴結轉移125例。截止隨訪時間2022年5月存活78例,死亡70例。

1.2 方法 采用電話隨訪和門診檢查隨訪的方式對所有患者進行隨訪調查,回顧式隨訪查看患者的一般情況、臨床基本信息和術后生存狀況。臨床基本信息的采集根據病歷中記錄的患者住院號或病案號,記錄各個患者的資料,包括患者一般信息、手術日期、診斷過程、病理級別、電切史、病理浸潤程度、淋巴結轉移、手術時長、全身疾病、手術方式、淋巴結清掃方式、腸道嚴重并發癥、術前術后化療、生存結局及時間。年齡指標經繪制ROC曲線得出約登指數最大處即以70歲為界限。住院天數經同上處理后得出以25 d為界限。病理分期分為1期:腫瘤局限在器官內,即Tis,Ta,T1,T2期;2期:腫瘤超出器官內,即T3,T4期;3期:任意浸潤程度伴淋巴結或遠處轉移。尿流改道方式中非可控式為輸尿管皮膚造口術和回腸通道術(Break術式)。腸道嚴重并發癥包括腸梗阻以及腸瘺。淋巴結清掃范圍中以輸尿管跨髂血管處為界,此范圍之內為標準淋巴結清掃,超出此范圍為擴大淋巴結清掃。目前指南中明確表示對于浸潤性膀胱癌患者,術前新輔助化療有助于降低癌癥分期,獲得更好的生存期,本研究中所納入患者有部分對化療仍存偏見,拒絕術前新輔助化療,因此本研究并未將術前新輔助化療單獨納入研究。研究采用門診和電話隨訪調查生存情況的收集,由于已難以獲得與失訪患者無聯系的真實時間,故本研究將失訪患者排除。本研究所涉及治療方案研究期間均無明顯變動,具有可比性。本研究將死于或非死于膀胱癌的所有病例全部納入進行分析。隨訪截止后仍生存的病例作為截尾數據進行分析。

1.3 統計學分析 所有統計分析應用SPSS 25.0軟件完成,計數資料行χ2檢驗,利用K-M法作出生存曲線,生存差異行Log-Rank檢驗,多因素生存分析采用Cox比例風險模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總體生存情況 截止隨訪結束,全體患者死亡70例,存活78例。隨訪時間0.6～145個月。中位隨訪時間為30個月。148例患者1、3、5年總體生存率為87.6%、61.1%、43.3%。見圖1。

圖1 生存分析函數

2.2 患者臨床一般資料對比 納入分析的148例患者中,年齡、住院天數、病理分期、手術方式、尿流改道方式、術前術后化療的差異顯著,有統計學意義(P<0.05)。病理級別、全身疾病情況亦有差異,但無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者一般資料的差異比較(n)

2.3 影響患者預后的單因素分析 行Log-rank檢驗分析顯示:年齡、病理級別、病理分期、手術方式、尿流改道方式、術前術后化療均為影響患者術后OS的因素(P<0.05)。見表2。

表2 單因素分析影響生存的因素

2.4 多因素分析結果 納入Cox回歸分析148例中,把上述單因素分析中有統計學意義的相關變量提出:年齡、病理級別、病理分期、手術方式、尿流改道、術前術后化療納入Cox生存分析模型。多因素Cox分析結果指出:年齡、病理級別、病理分期、手術方式有統計學意義(P<0.05)。年齡大于等于70的患者比小于70歲的患者死亡相對風險度增加0.952倍;病理高級別患者比病理低級別患者死亡相對風險度增加1.378倍;T3期及以上分期患者相較Tis、T1、T2期患者死亡相對風險度增加0.929倍,淋巴結轉移或遠處轉移患者比Tis、T1、T2期患者死亡相對風險度增加3.575倍;腹腔鏡手術患者比開腹手術患者死亡相對風險度增加1.265倍。見表3。

表3 148例膀胱癌根治術后患者Cox生存分析

3 討論

膀胱癌作為泌尿系腫瘤中發病率排第一位的惡性腫瘤,其預后情況差,術后并發癥多,經過全球醫療工作者多年的努力,其預后仍然不盡如人意[9]。張金英[10]研究表明膀胱癌術后患者5年中位生存時間僅為25個月。改善患者術后生存情況迫在眉睫。本研究通過分析新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿中心12年來因膀胱惡性腫瘤行根治術后患者的術前術后情況,得出結論148例患者1、3、5年總體生存率為87.6%、61.1%、43.3%。年齡、病理級別、病理分期、手術方式是影響患者預后生存情況的因素。與大多數相關研究得出相似結論,本研究致力于尋找其中更細致的相關因素。

年齡70歲以上患者死亡相對風險度較高,這可能與年齡較大患者本身身體機能較差,全身疾病較多,更易發生術后并發癥相關。楊柏帥等[11]研究表示與年齡相關的腫瘤分期是影響膀胱癌根治術后患者生存情況的重要相關因素,即行根治術的70歲及以上患者圍手術期死亡的風險較50～69歲患者更高,本研究結果與其高度一致。但也有研究認為年齡并非獨立危險因素,其與腫瘤分期分級相關[12],本研究尚未深入驗證年齡與其他因素間相互聯系的關系,此次研究旨在分析這一直觀因素帶來的預后影響。在70歲以上年齡組患者中,已有研究證明行根治術+淋巴結清掃術相較于單純放療可以顯著提高生存時間,但對于其他可選擇的治療方式如經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)與膀胱灌注化療、放療、免疫治療等相結合[13],其收益尚未可知,依然有研究的必要。且高齡患者由于手術引起的尿失禁、尿流改道等帶來的生活質量下降問題依然十分突出[14-15],許多患者難以接受術后改變故而放棄手術,因此更需要臨床醫師慎重考慮年齡因素,是否需要采取放化療等方式代替手術治療,以期為患者謀得更好的治療后生活質量和生存時間。

病理級別為高級別的患者死亡相對風險度較低級別增加1.378倍,可能與高級別患者更容易發生復發、侵襲和遠處轉移相關,從而引起其他組織的繼發性病變,譚光國等[16]研究得出高級別膀胱癌惡性程度高,易復發,還易遠處轉移,亦有相似結論。Cina等[17]研究指出低級別癌與高級別癌復發及侵襲的概率為13%和51%,足見高級別腫瘤預后更差,患者生存質量更差。黃后寶等[18]研究亦說明高級別腫瘤易在短期內復發,本研究結果與其相似,對于臨床醫師的決定需要納入考慮,需選擇手術方式、評估術后并發癥后選擇是否行手術治療。

病理分期對膀胱癌根治術后患者生存影響顯著,這與腫瘤浸潤深度和是否轉移相關,當腫瘤穿過膀胱基層侵犯膀胱周圍組織,死亡風險度將高于腫瘤局限于膀胱內,若發生淋巴結轉移或遠處轉移,則死亡相對風險度大幅度提高,這可能與轉移后全身整體機能變差,免疫能力低下且并發癥變多相關。高源等[3]的研究也證實了分期影響生存情況的事實,而安德森癌癥中心(美國)數據顯示,單個淋巴結轉移的5年生存率為17%,而發生單側和雙側髂總血管以下淋巴結轉移時,患者5 年存活率僅為5%[19]。張金英[10]的研究發現,相對比T1期患者來說,T2期5年內術后復發的風險提高了52%,而T3期提高了98%,T4期提高了115%。本研究通過分析具體數據得出不同分期相對風險具體增加倍數,更加準確的評估了分期進展對生存的影響。結果顯示腫瘤超出膀胱后死亡相對風險度提高0.929倍,而一旦發生轉移則顯著提高3.575倍。所得結果類似。梁敏等[20]從基因層面發現人源性長壽保障基因Ⅱ型(LASS2)在晚期膀胱癌患者中更低表達,該基因作為一種腫瘤抑制基因,其低表達往往預示著更短的生存時間。這也從基礎研究方面提供了與本研究類似的證據。

手術方式指標可見腹腔鏡術式的死亡風險度顯著高于開腹術式,這可能與經CO2氣腹作用后,腫瘤更容易產生轉移和種植,有相關報道顯示,腹腔微轉移灶的形成與腹腔游離癌細胞存在有關,是術后腹腔再次種植轉移的重要因素,劉剛等[21]研究指出,氣腹所引起一系列指標的變化如通氣、細胞學、激素水平和免疫學可能會使得腫瘤的生長與種植更加迅速,CO2氣腹環境使腹膜組織的間皮細胞皺縮,基底層暴露斷裂,使得腫瘤細胞在基底層黏附,導致術后腫瘤在腹腔內種植轉移,腹腔CO2壓力越高,腹腔內種植的腫瘤生長體積將越大,腹腔內轉移灶數目也會越多。而黃金智等[22]研究證實在卵巢癌的轉移與種植方面CO2亦有其促進作用。但也不能完全否定腹腔鏡術式在外科手術之中的貢獻,吳文博等[23]研究提出腹腔鏡下膀胱癌根治術可以帶來更短的住院時長、更小的切口、術后更快的恢復,從而大幅度降低患者術后不適且使患者術后生活質量相對更高。因此手術醫師在選擇手術方式時,應對患者本身情況作出更為充分的評估,評估腹腔鏡術式所帶來的益處和風險,謹慎選擇更有利于患者的術式。

膀胱癌現已成為泌尿系腫瘤發病率最高的腫瘤,但其5年生存率依舊難以讓人滿意,對于T2及以上分期及多次復發患者,膀胱癌根治術+尿流改道術已成為治療膀胱癌的有效治療手段[24],但膀胱癌根治術手術過程復雜,手術難度較大,預后并發癥較多,本研究旨在深入分析各項指標對膀胱癌患者行根治術后生存情況的影響,協助臨床醫師更全面、深入的了解根治術后患者的生存質量和時間,從而更充分的評估患者行膀胱癌根治術的收益與風險,為患者提供更有利的臨床診療措施,促進我國泌尿外科發展及“健康中國”偉大工程建設。

4 結論

膀胱癌根治術后患者的1、3、5年總體生存率為87.6%、61.1%、43.3%。其中更高的年齡、更高的病理級別、更晚的病理分期、不同的手術方式是導致患者預后生存情況更差的因素,臨床醫師應根據這些因素為患者選擇生存質量更高的治療方式。