度拉糖肽治療2型糖尿病的快速衛生技術評估

劉 琛，王 可，董憲喆，張 蘭（首都醫科大學宣武醫院藥學部，北京 100053）

近年來，我國2 型糖尿病的患病率不斷上升，2015-2017年達到11.2%[1]。2型糖尿病治療藥物種類較多，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide，GLP-1）受體激動劑是近年來上市的降糖藥物，可促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，并具有中樞性食欲抑制作用[2]。長效GLP-1受體激動劑利拉魯肽已在臨床廣泛應用。度拉糖肽作為新近上市的超長效制劑，具有注射次數少、患者依從性高的優勢，然而其價格相對較高，需全面評價藥物的有效性、安全性和經濟性。衛生技術評估（health technology assessment，HTA）利用循證醫學和衛生經濟學的方法，從有效性、安全性、經濟性等方面進行系統評價[3]，能夠快速整理和評價證據，在決策制定過程中發揮重要作用。本研究針對度拉糖肽治療2 型糖尿病進行評價，以期幫助醫療機構高效完成藥品遴選。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文數據庫和中國知網、萬方、中國生物醫學文獻服務系統、維普等中文數據庫，補充檢索英國國家衛生保健服務系統衛生經濟評價數據庫（National Health Service Economic Evaluation Database，NHSEED）和加拿大藥品與衛生技術局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）等衛生技術評估數據庫。檢索詞：（1）英文數據庫：“（dulaglutide）AND （systematic review OR meta analysis OR cost OR economic）”；（2）中文數據庫：“度拉糖肽and（系統評價or薈萃分析or meta分析or 成本or經濟or費用）”；（3）衛生技術評估數據庫：“dulaglutide”。語種：中文和英文。檢索時間為建庫至2022年12月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）研究人群：年齡≥18歲的2型糖尿病患者。（2）干預措施：度拉糖肽。度拉糖肽藥品說明書推薦起始使用0.75 mg，qw。如控制不佳，可將劑量調整為1.5 mg，qw。故將研究中度拉糖肽0.75 mg，qw 定義為低劑量組，1.5 mg，qw 定義為高劑量組。（3）對照措施：目前上市的GLP-1受體激動劑中，利拉魯肽使用最為廣泛，故將利拉魯肽作為對照措施。利拉魯肽藥品說明書推薦起始使用0.6 mg，qd，一周后加量至1.2 mg，qd作為維持劑量。如控制不佳，可將劑量調整為1.8 mg，qd。故將研究中利拉魯肽1.2 mg，qd定義為低劑量組，1.8 mg，qd定義為高劑量組。（4）結局指標：①有效性：降低空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c%）、體質量、血壓和血脂；②安全性：全因死亡率、嚴重不良反應發生率、低血糖事件發生率；呼吸、神經、消化、泌尿、心血管系統不良反應發生率；③經濟性：增量成本、增量成本效果比。（5）研究類型：既往發表的HTA報告、系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究。

1.2.2 排除標準（1）非英文/中文的文獻；（2）無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻篩選

由2 位研究者獨立篩選文獻，如遇分歧，通過討論或咨詢高級研究者解決。

1.4 數據提取

由2 名研究者獨立提取數據，完成數據提取表。數據提取表內容包括研究的作者和發表年限、研究人群的基本特征、樣本量大小、干預組和對照組的治療方案、結局指標和結論等。

1.5 質量評價

采用國際衛生技術評估組織協會制定的HTA checklist 對HTA 報告進行質量評價。采用系統評價評估測量工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）量表[4]對系統評價/Meta 分析進行質量評價。采用綜合衛生經濟評價報告標準（consolidated health economic evaluation reporting standard，CHEERS）量表對經濟學研究進行質量評價。

1.6 數據分析

根據納入研究的類型以及結局指標，采用定性分析方式對納入研究的結果進行分類匯總。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數據庫檢索，共獲得354篇文獻，其中PubMed有70篇、Cochrane Library有0篇、Web of Science有96篇；中國知網有46篇、萬方48篇、中國生物醫學文獻服務系統有40篇、維普有54篇。剔重后有209篇，閱讀標題和摘要初篩后有21篇，進一步獲取全文，根據納入排除標準進行復篩，最終納入15篇研究，其中網狀Meta 分析13 篇，經濟學研究2 篇。納入文獻基本特征詳見表1、表2。

表1 納入網狀Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of network included meta-analysis

表2 納入藥物經濟學研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included pharmacoeconomic analysis

2.2 納入文獻質量評價

共納入13篇網狀Meta分析，發表時間2012-2021年。應用AMSTAR 量表對納入研究進行方法學質量評價，共計11個條目。每個條目回答“是”記1分，回答“否”、“不清楚”或“不適用”均記0 分，總分在9～11分為高質量，5～8分為中等質量，5分以下為低質量。本研究納入的文獻評分在6～10分，均為中等質量和高質量研究，無低質量研究。詳見表3。共納入2篇經濟學研究，發表時間為2016-2021年，涉及的國家有美國和英國，文獻總體質量良好。

表3 納入文獻的質量評價Tab 3 Quality assessment of included references

2.3 有效性

總體來看，在不考慮劑量分組的情況下，度拉糖肽和利拉魯肽在降低空腹血糖[8,15]、降低血壓[8,15,17]、降低血脂[8]方面作用相似；在降低HbA1c%、HbA1c%達標率、降低體質量方面結果不一致。

降低HbA1c%：3 項研究[11,13,15]提示度拉糖肽降低HbA1c%效果顯著優于利拉魯肽（MD =-0.22，95%CI：-0.11～-0.32；MD =-0.19，95%CI：-0.3～-0.08；MD =-0.1，95%CI：-0.2～-0.01），但研究中未明確度拉糖肽和利拉魯肽的劑量。1 項劑量分組研究提示，度拉糖肽高劑量組降低HbA1c%的作用顯著優于利拉魯肽高劑量組（MD =-0.21，95%CI：-0.39～-0.02）和利拉魯肽低劑量組（MD =-0.32，95%CI：-0.57～-0.06），度拉糖肽低劑量組與利拉魯肽相似[8]。

HbA1c%達標率：2 項研究[12,14]提示度拉糖肽與利拉魯肽作用相似，但研究中未明確度拉糖肽和利拉魯肽的劑量。1 項劑量分組研究[8]提示，度拉糖肽高劑量組HbA1c%達標率顯著優于利拉魯肽低劑量組（OR = 2，95%CI：1.18～3.4），度拉糖肽高劑量組與利拉魯肽高劑量組相似。

降低體質量：1 項研究[13]提示度拉糖肽和利拉魯肽相似，但研究中未明確度拉糖肽和利拉魯肽的劑量。1 項劑量分組研究[8]提示，度拉糖肽高劑量組降低體質量作用顯著優于利拉魯肽高劑量組（MD =0.94，95%CI：0.26～1.62），與低劑量組相似。

2.4 安全性

本研究結果顯示，度拉糖肽和利拉魯肽在全因死亡率[10]、嚴重不良反應發生率[8,15]、低血糖事件發生率[8,10,14-15]、呼吸系統不良反應發生率[5,8,15]、泌尿系統不良反應發生率[10]、甲狀腺癌發生率[10]和視網膜病變發生率[10]無顯著性差異。不同系統的不良反應發生情況稍有不同，詳細情況如下。

神經系統不良反應發生率：度拉糖肽和利拉魯肽頭疼的發生率相似，但度拉糖肽眩暈的發生率顯著高于利拉魯肽（OR = 1.76，95%CI：1.14～2.73）[6]。

消化系統不良反應發生率：度拉糖肽和利拉魯肽致惡心[15-16]、嘔吐[16]、腹瀉[15-16]、消化不良[7]、厭食[7]、便秘[15]、胃腸功能紊亂[15]、胰腺炎[10]的發生率均相似。從劑量分組來看，度拉糖肽高劑量組惡心、嘔吐、腹瀉的發生率顯著高于利拉魯肽低劑量組（OR = 1.8，95%CI：1.13～29；OR = 2.53，95%CI：1.16～5.75；OR = 2.15，95%CI：1.02～4.54），與利拉魯肽高劑量組相似[8]。

心血管系統不良反應發生率：度拉糖肽和利拉魯肽在主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率[10]、心血管不良反應發生率[9-10]、非致命性心梗[10]、非致死性卒中[10]、因心衰再住院[10]、高血壓[17]發生風險均相似。在心率方面，2篇文獻報告的結果不一致，一篇文獻報告度拉糖肽組患者心率顯著低于利拉魯肽組（MD =-1.14，95%CI：-1.90～-0.38）[15]，另一文獻報告度拉糖肽組患者心率與利拉魯肽組相似[17]。

2.5 經濟性

2篇藥物經濟學研究報告了度拉糖肽和利拉魯肽的間接比較。1篇英國的成本效益分析[18]從英國國家醫療服務體系的角度比較了多種GLP-1 受體激動劑的成本效益，結果發現，度拉糖肽高劑量組和利拉魯肽低劑量組相比，增量成本效果比（incremental cost effective ratio，ICER）為1 357英鎊，遠低于支付閾值（20 000～30 000英鎊）；利拉魯肽高劑量組和度拉糖肽高劑量組相比，ICER為704 333英鎊，遠超過支付閾值。因此，度拉糖肽高劑量組和利拉魯肽高、低劑量組相比均具有成本效益優勢。

1 篇美國的成本效益分析[19]從美國支付方的角度比較了多種GLP-1受體激動劑的成本效益，結果發現，利拉魯肽和度拉糖肽相比，ICER為529 571美元，遠超過支付閾值（150 000 美元），因此，度拉糖肽和利拉魯肽相比具有成本效益優勢。

3 討論

通過快速衛生技術評估的方法，本研究發現對于2型糖尿病患者，度拉糖肽療效略優于利拉魯肽，安全性與利拉魯肽相當，度拉糖肽降低HbA1c%和體質量的作用優于利拉魯肽，但眩暈的不良反應較多。從藥物經濟學的角度來看，度拉糖肽增量成本效果比在意愿支付閾值范圍內，是一種具有經濟性的治療選擇。

目前，我國缺少GLP-1受體激動劑的上市后藥物警戒研究。一項基于美國食品藥品監督管理局公共數據開放項目數據庫的研究報告，利拉魯肽致急性胰腺炎、頭痛、頭暈、急性腎損傷、低血糖的發生風險均高于度拉糖肽[20]。一項基于美國FDA 不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫的研究報告，度拉糖肽藥品不良反應主要集中于胃腸系統疾病、全身性疾病及給藥部位反應；利拉魯肽主要集中于胃腸系統疾病和檢驗指標異常[21]。另一項基于美國FAERS 數據庫的研究報告，度拉糖肽的不良反應表現主要為惡心、注射部位疼痛、腹瀉、嘔吐、注射部位出血等，而利拉魯肽的不良反應表現主要有惡心、嘔吐、腹瀉、胰腺炎、食欲減退等[22]。由此看來，注射部位反應在使用度拉糖肽時需要特殊關注，注射部位反應主要與針頭的使用有關，建議針頭使用一次后丟棄，重復使用針頭會使針頭變得粗糙，引起注射部位不適。同時，消化系統不良反應在使用度拉糖肽時應特別關注。消化系統不良反應可能在用藥初期出現，隨著治療時間的延長，機體耐受性會逐漸增加，因此治療時應從小劑量開始逐漸加量[23]。有嚴重胃腸道疾病的患者不推薦使用度拉糖肽，特別是1.5 mg每周一次的劑量。

少數研究報告了度拉糖肽的嚴重不良反應。一項文獻研究共檢索到12 例度拉糖肽引起的不良反應文獻，患者不良反應表現為嚴重惡心、嘔吐、急性腎損傷、血管性水腫、壞疽性膿皮病、壞疽性膽囊炎、肝損傷等[24]。度拉糖肽說明書中的黑框警告提示其在大鼠中使用引起甲狀腺腫瘤的風險。由于該藥上市時間較短，對于嚴重不良反應的報告較少，長期應用發生藥品不良反應的風險研究不多，在應用時應重點監測。

基于現有的研究結果，度拉糖肽注射次數少，療效優于利拉魯肽，安全性和利拉魯肽相當，適用于2型糖尿病患者，使用時應重點關注其注射部位反應和消化系統的不良反應，從小劑量開始逐漸加量，并關注上市后長期使用發生藥品不良反應，特別是嚴重不良反應的情況。度拉糖肽在英國和美國的研究中具有成本效益優勢，但在我國的經濟性仍需進一步研究。