益氣化痰通絡(luò)方對氣虛痰瘀證sICAS 患者內(nèi)皮素和一氧化氮水平的影響?

孫桂陽，郭凱航，郭蓉娟

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100105； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078

癥狀性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis ，sICAS）是指由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致的顱內(nèi)動脈狹窄，并在狹窄動脈供血區(qū)域發(fā)生過缺血性腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）。在我國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者中sICAS 的發(fā)生率達(dá)46.6%，是我國急性缺血性腦血管事件的主要病因之一［1-2］。sICAS屬中醫(yī)“中風(fēng)病”范疇。王永炎院士認(rèn)為“毒損腦絡(luò)”為該病病機(jī)，認(rèn)為痰瘀互結(jié)、蘊(yùn)結(jié)于腦、化生內(nèi)毒、損傷腦絡(luò)，并主張通腑化痰法治療顱內(nèi)動脈狹窄［3］。郭蓉娟教授繼承王永炎院士“毒損腦絡(luò)”學(xué)說，提出了痰瘀致病的新認(rèn)識，即痰飲和瘀血互結(jié)有別于兩病邪單純疊加的致病作用，而是“痰瘀”這種致病力更強(qiáng)的致病因素。同時，氣虛痰瘀型sICAS 是慢性應(yīng)激過程，好發(fā)于中老年人，體虛是痰瘀之始，故提出“虛氣留滯”這一病因病機(jī)。郭蓉娟教授結(jié)合“虛氣留滯”理論與臨床經(jīng)驗，自創(chuàng)“益氣化痰通絡(luò)方”治療氣虛痰瘀型中風(fēng)療效較好。本研究擬觀察益氣化痰通絡(luò)方對sICAS 氣虛痰瘀型患者內(nèi)皮素1（endothelin，ET-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2019 年2 月至2020 年1 月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院收治的23例sICAS患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為安慰劑組10 例和治療組13例。安慰劑組中男7 例，女3 例；年齡39～80 歲，平均（67.3±7.8）歲。治療組中男6例，女7例；年齡57～83 歲，平均（62.5±11.3）歲。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（JDF-IRB-2018035703）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合sICAS 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；2）符合中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；3）符合《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》標(biāo)準(zhǔn)［6］：氣虛≥10分，血瘀≥10分，痰濕≥10分；4）經(jīng)核磁檢測顱內(nèi)動脈狹窄；5）主治醫(yī)師以上醫(yī)生判斷缺血性卒中、TIA 與顱內(nèi)動脈狹窄有關(guān)；6）第一次發(fā)病或既往有缺血性中風(fēng)病史但未遺留嚴(yán)重后遺癥；7）40 歲≤年齡≤80 歲；8）能自行簽署或經(jīng)同意家屬代簽知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）6周內(nèi)顱內(nèi)出血或出血性腦梗死；2）合并顱內(nèi)動脈瘤、血管畸形或腦腫瘤；3）明顯心、肝、腎等重要器官功能衰竭及精神病患者；4）肝腎功能異常者（谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限50%及以上和/或血肌酐大于正常值上限10%及以上）；5）非動脈粥樣硬化性血管狹窄致腦卒中者，包括心源性卒中、血管炎、血管痙攣、煙霧病等；6）血紅蛋白低于100 g/L，血小板計數(shù)＜100×109/L或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）＞1.5（不可逆），有無法糾正的出血因素；7）嚴(yán)重腦功能減退性疾病者。

1.4 治療方法兩組患者均參照《中國腦血管病防治指南》［7］，針對高血壓病、糖尿病、血脂異常、冠心病、吸煙等危險因素進(jìn)行干預(yù)。治療組在西醫(yī)常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上加益氣化痰通絡(luò)方，藥物組成：黃芪45 g，麩炒薏苡仁20 g，澤瀉 15 g，三七10 g，地龍10 g，醋鱉甲15 g，每日1劑，上下午分服，共3 個月。對照組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服安慰劑顆粒，每日1劑，上下午分服，共3個月。

1.5 觀察指標(biāo)1）評價量表：缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表。2）血清激素水平：觀察兩組患者干預(yù)前后血清內(nèi)皮素1（endothelin，ET-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。于治療前后抽取患者靜脈血各2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測定血清ET-1、NO 水平。3）安全性：應(yīng)用治療副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）觀察用藥安全性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以xˉ±s表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 證候積分兩組患者干預(yù)前后證候積分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組證候積分低于安慰劑組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者干預(yù)前后證候積分（xˉ±s）分

2.2 NO 和ET-1 水平兩組患者干預(yù)前后NO 和ET-1水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組NO 和ET-1 水平改善優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后NO和ET-1水平比較（xˉ±s）

2.3 不良反應(yīng)治療組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)為體質(zhì)量下降1例，3個月體質(zhì)量下降2.5 ㎏；輕度胃脹1 例，未經(jīng)特殊治療，癥狀消失。安慰劑組出現(xiàn)雙下肢輕度水腫1例、尿頻1例，均未經(jīng)治療癥狀消失。

3 討論

sICAS 的早期診斷和干預(yù)，對于缺血性腦卒中的預(yù)防和治療有重要意義。顱內(nèi)動脈狹窄引起缺血性腦卒中機(jī)制目前有5種假設(shè)［8］：1）狹窄造成低灌注；2）斑塊破裂引起狹窄部位血栓形成；3）栓子清除下降；4）穿支動脈閉塞，5）混合性，以上因素可單獨(dú)致病，也可聯(lián)合發(fā)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和損傷可引起血小板聚集、誘發(fā)血管局部的炎性反應(yīng)，形成動脈粥樣硬化斑塊，斑塊內(nèi)小營養(yǎng)血管破裂引發(fā)的內(nèi)出血和斑塊破裂脫落的粥樣物形成栓塞；血管狹窄造成血流減少，引起腦灌注壓下降等都可導(dǎo)致急性缺血性腦血管事件的發(fā)生［9-10］。可見，血管內(nèi)皮功能可反映sICAS 患者的斑塊穩(wěn)定性。

血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生縮血管因子與舒血管因子，完整的、功能正常的內(nèi)皮細(xì)胞中兩種因子之間保持平衡狀態(tài)。一旦失衡，便可認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生了障礙。其中，NO和ET分別是舒血管因子和縮血管因子中最主要的兩種活性物質(zhì)。生理狀態(tài)下持續(xù)少量的NO 可通過抑制縮血管因子分泌、抑制血小板凝聚、抑制黏附因子表達(dá)及細(xì)胞外膠原蛋白的合成和抗氧化等作用，來保持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，維持動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程［11］；而ET 在人體血漿中濃度很低。病理狀態(tài)下，活躍的氧化應(yīng)激會在減少NO 合成的同時加快NO分解，增厚的血管內(nèi)膜會阻礙NO向平滑肌擴(kuò)散［12］；ET表達(dá)調(diào)控失常，不僅使其本身分泌過多，且其受體數(shù)目成倍增加，ET 在進(jìn)行強(qiáng)烈的縮血管作用的同時會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤、細(xì)胞外膠原蛋白合成和平滑肌細(xì)胞增殖增強(qiáng)［13］，這些均可破壞動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，加快動脈粥樣硬化進(jìn)程。在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，最常見的ET 為ET-1［14］。因此，采用有效措施改善ET-1、NO水平對延緩sICAS患者動脈粥樣硬化進(jìn)程具有重要意義。

《金匱要略·中風(fēng)歷竹病脈證并治》篇首次提出“中風(fēng)”病名，“夫風(fēng)之為病，當(dāng)半身不遂……脈微而數(shù)，中風(fēng)使然。”提示“內(nèi)虛邪中”的中風(fēng)病機(jī)認(rèn)識。《醫(yī)林改錯》載：“無氣則不能動；不能動，名曰半身不遂”，提出中風(fēng)病的“氣虛血瘀”理論，并創(chuàng)立補(bǔ)陽還五湯，補(bǔ)氣以通絡(luò)［15］。郭蓉娟繼承并發(fā)展王永炎院士“虛氣留滯”理論，該理論高度概括了“內(nèi)虛邪中”的病機(jī)，并更深層次探討了中醫(yī)對于氣虛血瘀型sICAS 的認(rèn)識。sICAS 的形成，即動脈粥樣硬化的形成，是一個慢性應(yīng)激過程。長期煙酒、過食肥甘厚味、長期熬夜等因素，加之年齡的增長，機(jī)體處于“虛氣”狀態(tài)，此狀態(tài)可為氣虛、血虛，也可為脾虛、腎虛。“虛氣”日久，必將產(chǎn)生“留滯”：氣虛無力行血，血停成瘀；脾虛無力運(yùn)化津液，停聚成痰；痰瘀互結(jié)，相互轉(zhuǎn)化；以上均為“留滯”［16-17］。故要從根本上治療氣虛痰瘀型sICAS，需以補(bǔ)益為主，通邪為輔，通補(bǔ)兼施。郭蓉娟自擬益氣化痰通絡(luò)方中黃芪益正氣，調(diào)脾胃；麩炒薏苡仁滲透水濕，健脾止瀉，麩炒減其寒性；澤瀉利水滲濕，化濁降脂；三七散瘀通絡(luò)；地龍通經(jīng)活絡(luò)；醋鱉甲，軟堅散結(jié)，消化斑塊。6 味藥補(bǔ)虛通滯，共奏益氣化痰通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果表明，西醫(yī)常規(guī)聯(lián)合益氣化痰通絡(luò)方能有效改善sICAS 氣虛痰瘀證患者氣虛、血瘀、痰濕證候，且效果優(yōu)與單純西醫(yī)常規(guī)干預(yù)；同時可改善患者體內(nèi)NO和ET-1水平，從而改善血管內(nèi)皮功能，效果優(yōu)與單純常規(guī)干預(yù)；并且用藥期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。然而關(guān)于益氣化痰通絡(luò)方治療sICAS 的作用有必要進(jìn)行進(jìn)一步的理論研討及大樣本臨床研究。同時對“虛氣留滯”理論，有必要進(jìn)行更多方面與更深入的研究。