慢性阻塞性肺疾病的中藥復方治療專利現狀及用藥規律?

陳一凡，李 雁，褚 巖，程 淼，曾燕鵬，鄒 喬，孔煜榮，陳 瑜

北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續性、進行性氣流受限和呼吸道癥狀為特征的呼吸系統常見病［1］，與暴露于有害顆粒或氣體導致氣道和（或）肺泡異常、慢性炎性反應增強有關，可以預防及治療［2-3］。預計未來40 年COPD 的患病率將不斷增加，至2060年，可能每年有540 萬人以上死于COPD及其相關疾病［4-5］。

近年來，循證醫學證據表明，中西醫結合干預在COPD 穩定期管理及急性加重期防治中發揮優勢，與單純西醫治療相比，可降低圣喬治呼吸問卷（St.George′s respiratory questionnaire， SGRQ）評分、慢性阻塞性肺病評估試驗（COPD assessment test，CAT）評分與中醫證候評分，提高臨床有效率、肺功能與6 分鐘步行距離，減少住院時間與COPD急性發作頻率［6-7］。

隨著中醫藥防治作用日益受到重視，相關研究者的知識產權保護意識也逐漸加強［8］。因此，通過搜集中藥復方治療COPD 的專利信息，并采用數據挖掘技術對其組方規律進行探析，可彌補目前相關研究資料來源局限于期刊、碩博論文、古今醫籍醫案以及門診/病房病例之不足［9］，進一步補充中醫藥干預COPD 的組方研究，推動中醫復方專利保護制度的實施與完善，同時為臨床治療COPD提供啟發與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選標準在中國知網專利數據庫中以“慢性阻塞性肺疾病”“COPD”為關鍵詞，檢索并納入自建庫以來至2021 年2 月28 日治療COPD 的中藥復方專利，同時排除：1）根據專利名稱及申請人/申請單位確定為重復申請者；2）含中藥提取物或中西藥物聯用者；3）非內服用藥物者；4）未明確中藥復方所含成分者。

1.2 信息提取與數據處理提取專利名稱、公開公告時間、申請單位及所屬地區、主權項中的復方藥物等信息，采用Excel軟件構建《治療COPD的中藥復方專利信息表》。根據“十三五”規劃教材《中藥學（第十版）》規范藥名，如仙靈脾規范為淫羊藿，七葉一枝花規范為重樓，枸杞規范為枸杞子，生地規范為生地黃，麥門冬規范為麥冬，蘇子規范為紫蘇子，山萸肉規范為山茱萸等。

1.3 數據審核與統計分析由雙人對上述信息進行審核，在Excel 中對專利公開公告時間、申請者所屬地區進行統計；根據古今醫案云平臺“醫案采集”模版，將Excel表數據導入平臺，由雙人進行“標準化”審核后納入“分析池”，通過“數據挖掘”模塊對中藥專利復方中的藥物進行頻次統計、關聯分析、聚類分析和復雜網絡分析。

2 結果

2.1 專利數量與公開時間共篩選出96 個治療COPD的中藥復方專利，自2000年起公開的專利數量基本呈平穩增長趨勢，其中，2011 年、2015 年專利數量較前有明顯增長，見圖1。

2.2 不同地區公開專利數量全國26 個省份、自治區、直轄市均有相關中藥復方專利公開，其中山東、河南、四川等地公開專利數量較多，見表1。

表1 治療COPD中藥復方專利所屬地區分布

2.3 用藥屬性96個專利共涉及316味中藥，總用藥頻次1340次，每首復方平均用藥約14味。其中藥物四氣頻次前5 位分別為溫（368 次，27.46%）、平（253 次，18.88%）、微溫（176 次，13.13%）、寒（171 次，12.76%）、微寒（162 次，12.09%），主要以溫、平為主，微溫、微寒、寒等次之。藥物五味頻次前4 位分別為甘（573 次，42.76%）、辛（509 次，37.99%）、苦（484 次，36.12%）、微苦（120 次，8.96%），以甘、辛味為主，苦、微苦等次之。藥物歸經頻次前6 位分別為肺（743 次，55.45%）、脾（440 次，32.84%）、心（353 次，26.34%）、肝（320 次，23.88%）、胃（308 次，22.99%）、腎（285 次，21.27%）。歸經以肺、脾經為主，心、肝、胃、腎經等次之。見圖2。

圖2 藥物屬性頻次分布

2.4 高頻用藥情況治療COPD 中藥復方專利中出現頻次≥10 次的藥物共36 味，包括補虛藥：黃芪、甘草、白術、當歸、人參、麥冬、黨參、淫羊藿、補骨脂、蛤蚧、紅景天；理氣藥：陳皮；化痰止咳平喘藥：半夏、苦杏仁、紫菀、桔梗、紫蘇子、瓜蔞、桑白皮、浙貝母、川貝母、百部、葶藶子、白芥子；利水滲濕藥：茯苓；解表藥：麻黃、防風、細辛；收澀藥：五味子；清熱藥：赤芍、黃芩、石膏；活血化瘀藥：川芎、丹參；平肝熄風藥：地龍；溫里藥：肉桂。見表2。

表2 中藥復方專利治療COPD高頻用藥分布

2.5 高頻用藥聚類分析對出現頻次＞15 次的22種高頻用藥采用歐氏距離、最長距離法進行聚類分析，以圓形豎向聚類圖形式展示，見圖3。

圖3 中藥復方專利治療COPD高頻用藥聚類分析

2.6 關聯規則分析將復方中的藥物進行關聯規則分析，設置最小支持度為0.10，最小置信度為0.80，依次按照共現頻次進行排序，保留共現頻次≥14 次的關聯藥物。“半夏，陳皮→茯苓”的共現頻次為17，表示“半夏、陳皮”與“茯苓”同時出現的復方共17 個；其置信度為0.95，表示“半夏、陳皮”出現時，“茯苓”出現的概率為0.95；其支持度為0.19，表示同時出現“半夏、陳皮”與“茯苓”的復方在所有復方中出現頻率為0.19。其中，3種藥物相關聯者共7 項，4 種藥物相關聯者共5 項。見表3—4。

表3 3種藥物關聯規則分析

表4 4種藥物關聯規則分析

2.7 復雜網絡分析對中藥復方專利中的藥物進行復雜網絡分析，設置節點度為91，得到方藥的核心組成主要由29 味中藥組成，其功效以補肺健脾、理氣化痰為主，兼顧疏風散邪、溫腎納氣、益氣養陰、活血通絡等。見圖4。

圖4 中藥專利復方治療COPD復雜網絡

3 討論

中醫學依據COPD 喘息氣促、咳嗽咳痰、胸悶如塞、唇甲紫紺等臨床表現，將其歸于“肺脹”范疇，認為其是多種慢性肺系疾患反復發作，遷延不愈，導致肺氣脹滿，不能斂降的一種病證［10-13］。有研究發現，肺氣虛、肺腎氣虛、肺脾兩虛、痰熱壅肺、痰濁阻肺為其常見證候類型［14］。本病以肺氣虛為本，隨病情進展，可逐漸累及脾、腎、心，乃至多臟受損，形成虛實夾雜之證，具有肺氣虛、肺脾兩虛、肺腎氣虛、肺虛痰濁、肺虛痰熱、肺虛痰瘀的演變規律［15-17］。本研究結果提示，專利復方治療COPD 的核心用藥以補肺健脾、理氣化痰為主，兼顧疏風散邪、溫腎納氣、活血通絡等法，體現中醫扶正祛邪的治則，符合本病本虛標實的特點。

3.1 治療首重補肺健脾、理氣化痰肺脹者多因肺病遷延或年老體虛所致，專利復方藥物以甘味之品為多，歸經多屬肺、脾經，甘可補益，反映復方多針對肺脾兩虛之證而設。其中，以黃芪、甘草、茯苓、白術、人參、黨參等為常用補肺健脾之品，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，聚類分析結果中，以黃芪、陳皮分別單獨為一類，茯苓、白術、苦杏仁、甘草、半夏為一類，代表補益肺脾、理氣化痰的核心治法。黃芩、瓜蔞、桔梗、紫蘇子為一類，功擅化痰止咳，高頻用藥結果提示臨床常依據寒熱之性分別佐以陳皮、半夏、苦杏仁、百部、紫蘇子、白芥子等溫肺化痰，或貝母、桔梗、瓜蔞、桑白皮、葶藶子等以清熱化痰。關聯規則結果顯示，“半夏-陳皮-茯苓-甘草”“白術-陳皮-茯苓”“白術-半夏-茯苓”“白術-陳皮-茯苓-黃芪”等為常用藥物組合，體現培土生金在COPD 治療中的重要作用。王儀雯等［13］研究發現茯苓、甘草、黃芪、杏仁、陳皮為現代中醫臨床治療COPD 的常用藥物，李國棟等［19］也指出，黃芪、甘草、白術為治療COPD 的高頻用藥，且以補益藥、化痰止咳平喘藥為藥物主要類別。另外，以補肺健脾、理氣化痰為主要功效的經典名方六君子湯為專家針對COPD 肺脾兩虛證患者的推薦用方［20］，Meta 分析［21］及臨床研究［22-24］均表明其可安全有效地改善COPD 患者臨床表現、減少急性加重發作頻率，延緩患者肺功能下降。

3.2 用藥兼顧疏風散邪、溫腎納氣、益氣養陰、活血通絡六淫乘襲是誘發肺脹的重要因素。有醫家指出，肺為嬌臟，主皮毛，與外界相通，易受外邪侵襲［25］，且風為百病之長，善行數變，可引動伏痰，是急性加重期的重要證候要素［26］，因此，臨床常依據風邪使用“風藥”以解表祛風、調暢氣機［27-28］。本研究納入的中藥復方專利中，辛味藥的使用僅次于甘味藥，辛者能行能散，且“地上淖澤，風之即干”，故高頻用藥中又有麻黃、防風，麻黃可宣肺平喘利水，防風能祛風勝濕止痙，切中“風邪犯肺，肺氣失宣，氣道攣急”的病機。

肺為氣之主，腎為氣之根，肺病日久，母病及子，腎攝納無權，可見氣短不續、動則益甚等癥。臨床研究表明，肺腎氣虛、肺腎氣陰兩虛亦為COPD 患者的常見證候類型［29］，常對證施予平喘固本湯［30］、全真一氣湯［31］、無比山藥丸［32］、金匱腎氣丸［33］、百令膠囊［34］等方藥。本研究中高頻使用的溫腎納氣之品主要包括細辛、肉桂、淫羊藿、補骨脂、蛤蚧等；聚類分析結果顯示，五味子、麥冬、黨參歸屬一類，為生脈散的藥物組成，適用于肺腎氣陰兩虛證。Meta 分析證據表明，在西醫常規治療基礎上使用溫陽化飲平喘之品［35］或生脈注射液［36］均可有效提高臨床療效，改善肺功能，減輕炎癥反應，調節血氣指標，并降低不良反應。

肺主治節，朝百脈，助心行血，肺氣虧虛日久，治節失職，百脈不暢，加之痰濁滯氣壅阻脈道，血停成瘀，形成痰瘀阻肺之證。有調查表明［37］，COPD危險窗期的病例特性為虛實夾雜并重，主要表現為痰濁、痰瘀阻肺等實證與氣虛、氣陰兩虛等虛證相互兼夾，治療當扶正、祛邪兼顧。本研究發現中藥復方專利中高頻使用的活血化瘀類藥物主要包括當歸、赤芍、川芎、地龍、丹參等，聚類分析結果顯示，麻黃、紫菀、丹參、川芎、當歸、人參、赤芍為一類，提示活血化瘀通絡之品常與祛風宣肺、理氣化痰、補肺益脾之品同用，與臨床中使用血塞通膠囊［38］、補肺活血膠囊［39］、血府逐瘀湯［40］等方藥祛邪而不傷正異曲同工。

綜上所述，治療COPD 的中藥復方專利日益增多，但總體數量與臨床、實驗研究報道所用方劑數量相比仍偏少，相關研究者的知識產權保護意識尚有待進一步提升。本研究通過數據挖掘技術，對現有治療COPD 的中藥專利復方用藥配伍規律進行探析，發現其用藥基本遵循扶正祛邪的治則，以補肺健脾、理氣化痰為主，兼顧疏風散邪、溫腎納氣、益氣養陰、活血通絡等治法，臨床需根據患者臨床表現而詳加辨證靈活遣方施藥，以期為COPD 患者穩定期的管理與急性加重期的防治提供幫助。