遼寧地區肝硬化病因變遷及食管胃底靜脈曲張出血防治現狀調研*

鄭雙 王巖 荀蕾 李瓊 祁小龍 谷野 李立竹 陶竹 關斌王拱辰 張懷斌 鄭俐婷 徐峰 胡浩 劉星 呂呈 李欣悅張朕 張彤彤

門靜脈高壓作為肝硬化發展過程中常見的病理生理環節，既是慢性肝病進展的重要并發癥之一，同時也是發生其他并發癥的驅動因素[1-2]。其臨床表現多種多樣，以食管胃底靜脈曲張出血（esophagealgastricvariceal bleeding，EGVB）為最常見的急重并發癥，發病率高達55.6%[3-4]。因此，盡早發現合并食管胃底靜脈曲張（esophageal-gastric varices，EGV）患者、評估出血風險、及時采取相應防治措施，對阻止肝硬化門靜脈高壓患者的疾病進展及全病程管理尤為重要。本研究通過回顧性分析866 例肝硬化患者的臨床數據，旨在探討分析遼寧地區肝硬化門靜脈高壓EGV 的篩查及防治現狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例選自沈陽市第六人民醫院、本溪市第六人民醫院、朝陽市第四人民醫院、盤錦市傳染病醫院、丹東市第六人民醫院、遼陽市傳染病醫院、阜新市傳染病醫院2018 年1 月—2020 年12 月收治的866 例肝硬化患者。（1）納入標準：①首次入院，年齡18～75 周歲；②臨床或病理診斷為肝硬化。（2）排除標準：①合并肝癌及其他惡性腫瘤；②臨床數據嚴重缺失；③非遼寧籍。該研究已通過上述醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

（1）資料收集。通過病例收集肝硬化患者的臨床資料，包括性別、年齡、肝硬化病因、肝功能Child-Pugh 分級、內鏡檢查及治療情況。（2）診斷依據。①代償性肝硬化：基于組織學或臨床表現結合實驗室檢查[血小板減少癥、白細胞減少癥、低蛋白血癥、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）/血小板計數（PLT）比率指數（APRI）＞2、國際標準化比值（INR）＞1.3 或凝血酶原時（PT）延長]、影像學檢查（B 超、肝臟瞬時彈性硬度檢測或CT 等）提示肝硬化或門靜脈高壓特征，以及內鏡顯示EGV或消化道異位靜脈曲張等。②失代償性肝硬化：已發生EGVB、肝性腦病、腹水等嚴重并發癥的肝硬化[5]。③出血高風險靜脈曲張：中-大型靜脈曲張、小靜脈曲張合并紅色征或肝功能Child-Pugh C 級[6]。

1.3 統計學處理

數據分析采用SPSS 24.0 統計學軟件。計量資料符合正態分布的以（±s）表示；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

在納入的866 例肝硬化患者中，男554 例，女312 例， 男女比例約為1.7∶1； 平均年齡（53.43±12.11）歲；病因：慢性乙型肝炎608 例，酒精性肝炎84 例，丙型肝炎74 例，其他100 例；肝功能：A 級367 例，B 級344 例，C 級155 例；代償期358 例，失代償期508 例。

358 例代償期患者中，男208 例，女150 例；平均年齡（52.18±12.31）歲；病因：慢性乙型肝炎276 例，酒精性肝炎6 例，丙型肝炎38 例，其他38 例；肝功能：A 級323 例，B 級35 例。

508 例失代償期患者中，男346 例，女162 例；平均年齡（54.31±11.52）歲；病因：慢性乙型肝炎332 例，酒精性肝炎78 例，丙型肝炎36 例，其他62 例；肝功能：A 級44 例，B 級309 例，C 級155 例。

2.2 不同性別肝硬化病因構成

在554 例男性肝硬化患者中，慢性乙型肝炎375 例（67.69%），酒精性肝炎78 例（14.08%），丙型肝炎47 例（8.48%），慢性乙型肝炎合并酒精性肝炎32 例（5.78%），自身免疫性肝病5 例（0.90%），原發性膽汁性肝硬化4 例（0.72%），其他原因所致肝硬化13 例（2.35%）。312 例女性肝硬化患者中，其中慢性乙型肝炎233 例（74.68%），酒精性肝炎6 例（1.92%），丙型肝炎27 例（8.65%），慢性乙型肝炎合并酒精性肝炎2 例（0.64%），自身免疫性肝病20 例（6.41%），原發性膽汁性肝硬化10 例（3.21%），其他原因所致肝硬化14 例（4.49%）。男性患酒精性肝炎的風險為女性的7 倍；女性自身免疫性肝病的發病率是男性的7 倍，而原發性膽汁性肝硬化則是男性的4 倍。見圖1。

圖1 肝硬化病因的性別構成

2.3 不同年份肝硬化病因構成

在納入的866 例肝硬化患者中，2018 年260 例，2019 年381 例，2020 年225 例。2019 年肝硬化患者比2018 年增加了46.54%，其中乙型肝炎病毒（HBV）感染和丙型肝炎病毒（HCV）感染增加了41.78%，而酒精性肝炎增加了68.18%；慢性乙型肝炎所占比例從2018 年的73.08%降至2020 年的65.78%，酒精性肝炎所致肝硬化的比例從2018 年的8.46%增加至2020 年的11.11%。見表1。

表1 肝硬化病因的年份構成[例（%）]

2.4 篩查與防治

358 例代償期患者中，2 例行非選擇性β 受體阻滯劑（non-selective β-blocker，NSBB）藥物治療，治療藥物均為普萘洛爾；106 例（29.61%）行內鏡檢查，69 例患者為出血高風險靜脈曲張，其中27 例行內鏡預防治療（單純食管靜脈曲張內鏡套扎術14 例、單純胃底組織膠注射治療11 例、食管套扎聯合胃底組織膠注射治療2 例）；3 例行單純早期經頸靜脈肝內門腔內支架分流術（transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt，TIPSS）治療。

508 例失代償期患者中，75 例行NSBB 藥物治療，其中普萘洛爾67 例、卡維地洛治療8 例；396 例（77.95%）行內鏡檢查，105 例行內鏡治療，其中接受再出血預防治療27 例；31 例行介入治療，其中單純TIPSS 治療29 例、TIPSS 聯合門靜脈側支栓塞治療2 例。

在502 例進行內鏡篩查的患者中，2018 年共139 例患者進行了內鏡篩查，其中20 例患者存在出血高風險，6 例（30%）患者進行內鏡預防治療；曲張伴出血患者59 例，內鏡治療22 例，7 例行介入治療，其余30 例選擇以NSBB 為主的保守治療。2019 年共223 例患者進行了內鏡篩查，其中28 例患者存在出血高風險，13 例（46.43%）患者進行內鏡預防治療；曲張伴出血患者80 例，內鏡治療35 例，17 例行介入治療，其余患者選擇NSBB 治療。2020 年共140 例患者進行了內鏡篩查，其中21 例患者存在出血高風險，8 例（38.10%）患者進行內鏡預防治療；曲張伴出血患者50 例，內鏡治療21 例，10 例介入治療，其他患者均選擇NSBB 治療。患者的內鏡篩查率從2018 年53.46%增加至2020 年的62.22%。不同年份曲張伴出血在進行內鏡治療、介入治療及NSBB 治療方案的選擇上，差異無統計學意義（χ2=2.198，P＞0.05）。

3 討論

肝硬化作為慢性肝病的晚期階段，以彌漫性肝纖維化和再生結節形成為主要病理學特點[7]，可導致門靜脈壓力增高、肝細胞功能障礙及其相關的多種并發癥。近年來肝硬化的發病率及死亡率呈逐年上升趨勢，現已成為全球主要健康問題之一，嚴重危害人類的身體健康[8]。

歐美等發達國家的肝硬化患者以丙型肝炎和酒精性肝炎為主要發病原因[9]。本研究結果提示遼寧地區肝硬化以慢性乙型肝炎為主要病因，這與江蘇[10]、湖北[11]、西藏[12]、甘肅蘭州[13]、寧夏[14]地區一致。酒精性肝炎作為第二大病因，所致肝硬化比例從2018 年的8.46%增加至2020 年的11.11%，考慮與遼寧地區經濟發展、生活習慣的改變有關。肝硬化病因存在顯著性別差異，區別于歐美國家男女約為3∶1 的發病比例[15]，本研究男女發病比例約為1.7∶1，但均是男性患者居多，這可能與女性體內雌二醇通過消除氧自由基和抑制線粒體過氧化反應，從而對肝臟起到保護作用，抑制肝硬化的發生和發展有關[16-18]。就具體病因而言，酒精性肝炎男性患者肝硬化發病率為女性患者的7 倍，這可能是由于一些復雜的社會因素導致，如男性所占人口比例增加、社會交往頻繁、感染機會增加及飲酒量較多等[19]。而自身免疫性肝病女性的肝硬化發病率為男性患者的7 倍，考慮與女性自身免疫性疾病發病風險較高有關[20]，其原因目前尚不清楚，可能與不同性別間X 染色體的基因差異、性激素的分泌及下丘腦-垂體-性腺軸的改變有關[21]。

目前針對EGVB 的臨床管理策略主要有四個方面：首先是預防靜脈曲張形成，即初級前預防；其次是預防靜脈曲張出血，即初級預防；然后是對于急性EGVB 的治療；最后是預防再出血，又稱次級預防[5，22]。國內外指南均推薦肝硬化患者定期行內鏡檢查以篩查出高風險的靜脈曲張[4，23]，對于門脈高壓肝硬化患者推薦NSBB 治療或內鏡下套扎治療[24]。本研究顯示，遼寧地區肝硬化患者的內鏡篩查率逐年增加，從2018 年的53.46%增加至2020 年的62.22%，內鏡篩查率提高了8.76%，但代償期患者行內鏡篩查比例（29.61%）仍較低。這種現象可能由于：（1）技術水平限制，EGV 內鏡篩查及治療未在遼寧地區廣泛開展；（2）患者對于疾病認識不足，對于內鏡檢查及治療帶來的不適和風險過于擔心；（3）醫患雙方對一級預防在門靜脈高壓全病程的重視程度不足；（4）部分患者經濟條件有限，拒絕內鏡篩查及預防治療。因此，門靜脈高壓的早診早治、三級預防、患者個體化精準化管理，以及無創、精準且易推行的肝硬化門靜脈高壓的診斷和監測技術亟待建立[25]。

對于肝硬化失代償期患者，僅41 例患者接受再出血預防內鏡治療，均未聯合NSBB 藥物治療；行單純TIPSS 治療的患者僅29 例。目前NSBB 藥物聯合內鏡治療是預防再次出血的一線治療方式，TIPSS 是指南推薦的二線治療方式[5]。這提示遼寧地區針對肝硬化失代償期患者再出血的預防性治療并不規范，行介入治療的比例較低，這可能與國內外指南推薦的標準治療方案有待統一、介入治療費用昂貴有關。

綜上，本研究為目前遼寧地區較大規模的肝硬化病因變遷及EGVB 防治的現狀分析。今后的工作需要繼續做好高危人群的篩查、提高醫患雙方靜脈曲張的認識、增加門靜脈高壓金標準檢測技術—肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）及其無創替代技術的應用，加強多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）協作治療，提高醫生對門靜脈高壓全病程的認識與評估，努力延長患者生命的同時，改善患者的生活質量。