烏司他丁聯合生大黃治療ERCP術后胰腺炎的效果觀察*

盧志勇 黃超 鐘谷平 王河 張善金 謝萍

隨著醫學技術的不斷進步，臨床上已廣泛使用內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP），并逐步從胰膽疾病的診斷性操作轉變為重要的治療手段之一。ERCP因創傷小、手術時間短等優點，在臨床治療中備受推崇，但ERCP 仍屬于有創操作，不可避免會產生并發癥，如穿孔、感染及ERCP 術后胰腺炎（PEP）等[1]，其中以PEP 最為多見。根據PEP 病情嚴重程度分級，大多數患者為輕、中度，但仍有部分患者可進展為重癥，導致其生命健康受到嚴重威脅，且預后相對較差。目前，關于PEP 的發病機制尚未完全明確，而引發PEP 的危險因素包括諸多方面，如機械性、施術者及操作過程等[2]，均可導致術后早期胰酶激活和胰腺損傷。現階段，臨床治療PEP 以禁食、抑酸、抑酶及營養支持為主，對于重癥則以鎮痛、抗感染、保護器官功能等對癥治療為主，上述治療均取得了一定的效果，可有效改善患者臨床癥狀。由于患者已行ERCP，而PEP 的治療在一定程度上導致患者經濟負擔增加，同時還給患者造成巨大心理壓力。因此，采取何種措施有效防治PEP已成為臨床醫師關注的重點。近年來，有學者提出使用中藥治療PEP，可有效改善預后[3]。基于此，本研究通過烏司他丁聯合生大黃治療PEP，并探討其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月—2022 年12 月至宜春市人民醫院行ERCP 術后出現PEP 的60 例患者作為研究對象。納入標準：（1）符合文獻[4]《內鏡下逆行胰膽管造影術后胰腺炎藥物預防專家共識意見（2015 年，上海）》中PEP 的診斷標準，即ERCP 術后出現胰腺炎癥狀，且持續時間超過24 h，同時伴有血清淀粉酶升高，超過正常值上限的3 倍；結合臨床癥狀及輔助檢查結果，診斷為重度PEP；（2）年齡≥18 歲。排除標準：（1）存在意識障礙；（2）在ERCP 術前已確診為急性胰腺炎；（3）合并有惡性腫瘤或嚴重系統性疾病；（4）存在精神疾病或認知及視、聽、寫障礙，無法正常溝通；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）對本研究中使用藥物過敏；（7）因任何原因中途退出或死亡。使用信封法將患者隨機分為試驗組和對照組，各30 例。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準。患者及家屬均知情，且自愿簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規治療 兩組均予以禁食、抗感染、抑酸抑酶、胃腸減壓、營養支持及鎮痛鎮靜等對癥治療。

1.2.2 對照組 在常規治療的基礎上，予烏司他丁（生產廠家：廣東天普生化醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040506，規格：2 mL∶10 萬單位）治療，劑量為10 萬單位/次，溶入0.9%氯化鈉注射液（生產廠家：浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，批準文號：國藥準字H20023025，規格：500 mL∶4.5 g）500 mL，靜脈滴注，2 次/d，連續治療2 周。

1.2.3 試驗組 在對照組治療基礎上，予生大黃，劑量為50 g，使用150 mL 開水將其浸泡15 min 后去渣，口服或經鼻胃管注入大黃水，2 次/d，連續治療2 周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）臨床轉歸情況：開始治療后，觀察兩組患者的臨床轉歸情況，主要包括腹痛腹脹消失時間、腸鳴音復常時間、首次排氣時間。（2）血清淀粉酶及炎癥因子水平：于治療前及治療后清晨，分別抽取所有患者空腹肘靜脈血5 mL，送至實驗室，經離心處理后，取上清液，使用酶速率法檢測血清淀粉酶水平，使用全自動分析儀檢測C 反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）、白細胞介素-6（IL-6）水平，及時記錄數據。（3）臨床療效：治療后參考文獻[5]《中國急性胰腺炎診治指南（2019 年，沈陽）》相關標準，患者臨床癥狀（腹痛、腹脹）及體征（上腹部壓痛和反跳痛）均消失，且輔助檢查指標（血清淀粉酶和腹部CT 平掃）均恢復正常，則判定為痊愈；患者臨床癥狀及體征較治療前明顯好轉，且輔助檢查指標均明顯改善，則判定為顯效；患者臨床癥狀及體征較治療前有所緩解，輔助檢查指標較治療前有所恢復，則判定為有效；患者臨床癥狀及體征未見明顯好轉，甚至加重，輔助檢查指標未恢復，則判定為無效。痊愈、顯效和有效均計入總有效。（4）并發癥：觀察兩組患者的并發癥發生情況并及時記錄，主要包括休克、胰性腦病、急性腎功能不全（ARI）、多器官功能障礙綜合征（MODS）。

1.4 統計學處理

使用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料如年齡、手術操作時間、腹痛腹脹消失時間、腸鳴音復常時間、首次排氣時間、血清淀粉酶、CRP、WBC、IL-6 水平，以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料如性別、疾病類型、Oddi 括約肌切開、臨床療效、并發癥，以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者臨床轉歸情況比較

試驗組腹痛腹脹消失時間、腸鳴音復常時間、首次排氣時間均短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床轉歸情況比較[d，（±s）]

表2 兩組患者臨床轉歸情況比較[d，（±s）]

首次排氣時間試驗組（n=30） 4.82±1.162.93±0.813.28±0.97對照組（n=30） 6.95±1.734.07±1.264.15±1.68 t 值5.6014.1692.456 P 值0.0000.0000.017組別腹痛腹脹消失時間腸鳴音復常時間

2.3 兩組患者血清淀粉酶及炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清淀粉酶及炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清淀粉酶、CRP、WBC 及IL-6 水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且試驗組血清淀粉酶、CRP、WBC、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者實驗室指標比較（±s）

表3 兩組患者實驗室指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別血清淀粉酶（U/L）CRP（mg/L）WBC（×109/L）IL-6（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗組（n=30） 317.26±35.47 95.17±26.38* 65.28±19.34 17.39±4.58* 18.04±5.36 12.47±1.53* 149.56±37.18 33.87±6.24*對照組（n=30） 316.91±35.12 114.36±32.57* 66.92±19.51 24.18±6.12* 17.93±5.42 13.86±1.92* 148.79±37.25 42.59±10.37*t 值0.0382.5080.3274.8650.0793.1010.0803.946 P 值0.9700.0150.7450.0000.9370.0030.9360.000

2.4 兩組患者臨床療效比較

試驗組總有效率為93.33%，對照組總有效率為60.00%，試驗組臨床療效顯著優于對照組（χ2=9.435，P=0.024），見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組患者并發癥發生情況比較

試驗組休克發生率明顯低于對照組（P＜0.05），但兩組胰性腦病、ARI、MODS 發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者并發癥發生情況比較[例（%）]

3 討論

隨著ERCP 技術的不斷進步，其在臨床上的應用日益普遍，而PEP 發生率也隨之上升。有學者認為ERCP 對胰腺的損傷是導致術后胰腺炎發生的主要因素，因其致使胞漿空泡中匯聚大量消化酶和溶酶體水解酶，全身炎癥級聯反應隨之被激活[6]。因此，如何降低PEP 發生率一直備受關注。目前，研究者們已采取不少措施用于解決這一問題，包括提高操作者專業技能水平，選擇適合患者的手術方式以盡量減少術中損傷，圍手術期選擇藥物進行預防。

關于預防PEP 的藥物，主要包括以下幾個方面：（1）阻斷炎癥級聯反應，常用藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDS）和類固醇激素等；（2）抑制胰酶分泌，防止消化酶大量匯聚，常用藥物有生長抑素和類似物，如奧曲肽等；（3）改善術后Oddi 括約肌的高壓狀態，常用藥物有硝酸甘油等[7]。有學者提出ERCP 術后使用NSAIDS 和生長抑素，對PEP 有一定的防治效果[8-9]，但NSAIDS 可能造成消化道出血[10]，而生長抑素缺乏大樣本臨床試驗的數據支持。另外，藥物作用有限，且由于個體差異性，仍有部分患者不可避免出現PEP。現代醫學治療PEP以禁食、抑酸、抑酶、抗感染、補充液體等對癥處理為主，療效有限。手術刺激可導致機體免疫功能低下，烏司他丁可有效改善這一局面，適于治療急性胰腺炎[11]。

PEP 在傳統中醫學理論中并沒有確切病名，現大多將其歸屬于“腹痛”范疇，認為“腑氣不通”是其基本病機，由于各類致病因素互相作用，阻滯氣機，內蘊痰濕，日久不愈，漸生郁熱、血瘀、濁毒，有形之邪阻滯氣機，則“不通則痛”。大黃專于清熱瀉火、涼血解毒，而生大黃瀉下力強，可用于治療PEP。經典古籍《神農本草經》中記載：“大黃……破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃……通利水谷……”。現代藥理實驗提出，使用大黃中游離蒽醌類化合物治療大鼠急性胰腺炎，不僅可有效改善模型大鼠的血液生化指標水平，還能明顯緩解炎癥反應程度，改善胰腺局部微環境，延緩胰腺組織形態學病變及胰腺細胞凋亡[12]。而含有大黃的方劑，如大承氣湯、通腸清胰湯等，大承氣湯可有效抑制活化的JAK2/STAT3 通路，保護重癥急性胰腺炎大鼠腸道組織[13]；通腸清胰湯可通過恢復5-羥色胺與其受體的親和力，使二者處于平衡狀態，達到收縮胃腸道平滑肌、改善腸道功能的目的[14]。

觀察本研究結果可知，試驗組腹痛腹脹消失時間、腸鳴音復常時間、首次排氣時間均短于對照組（P＜0.05），且試驗組血清淀粉酶、CRP、WBC、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），說明使用烏司他丁聯合生大黃可明顯改善PEP 患者的臨床轉歸情況，并降低炎癥因子水平。王翀等[15]在研究報告中指出，使用生大黃不僅可有效降低PEP 及高淀粉酶血癥的發生率，還能顯著緩解術后腹痛癥狀。鄭磊等[16]使用大黃芒硝散臍周外敷輔助治療急性胰腺炎，發現不僅可快速促進血清淀粉酶、CRP 及WBC 水平下降以恢復正常，還能顯著縮短腹痛緩解時間及住院時間，減少住院費用，本研究結果與之一致。黃致遠等[17]指出大黃聯合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎合并感染患者，療效確切，不僅可有效改善胃腸功能，減輕炎癥反應，還能縮短胃腸減壓和腹痛緩解時間，且不良反應少。本研究中，試驗組總有效率為93.33%，對照組為60.00%，試驗組臨床療效顯著優于對照組（P＜0.05），表明烏司他丁聯合生大黃治療PEP 效果確切。申麗旻等[18]在報告中提出大黃聯合早期腸內營養輔助治療重癥急性胰腺炎，不僅可明顯減輕炎癥反應，還能有效促進胃腸功能恢復，療效顯著，本研究結論同樣與之類似。另外，比較兩組患者并發癥可知，試驗組休克發生率明顯低于對照組（P＜0.05），但兩組胰性腦病、ARI、MODS 發生率無統計學差異（P＞0.05），表明烏司他丁聯合生大黃治療PEP 可有效降低休克發生率，安全性高。賈合磊等[19]認為大黃有效成分通過介導Keap1/Nrf2 信號通路，可有效抑制炎癥因子釋放，促使腎臟損傷減輕，并延緩腎組織細胞凋亡。

綜上所述，烏司他丁聯合生大黃治療PEP，療效顯著，可明顯降低炎癥因子水平，改善胃腸功能，降低休克發生率。