基于移植周期子宮內膜血流及性激素水平變化探究阿司匹林聯合雌孕激素在薄型子宮內膜患者中的應用價值*

溫國亮 王玉文

凍融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）為體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中重要步驟之一，可有效提高臨床妊娠率，且相較于鮮胚取卵，耗時短，且隨著技術愈發成熟，已廣泛用于臨床[1-2]。但研究發現，利用輔助生殖技術進行妊娠后的胚胎著床率、臨床妊娠率卻未能得到顯著提升，考慮可能與患者子宮內膜容受性有關[3]。子宮內膜容受性與子宮內膜厚度、子宮內膜類型等指標密切相關[4]，當子宮內膜厚度較可成功妊娠的最低厚度更低時，則稱為薄型子宮內膜，臨床通常以人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hGG）日或黃體中期子宮內膜厚度＜7 mm 為臨界值評估薄型子宮內膜[5]，薄型子宮內膜患者內膜轉化日子宮內膜容受性不足，則易導致胚胎著床失敗、早期流產等情況發生，因此臨床對于薄型子宮內膜患者，需使用適當藥物治療，在內膜轉化日前提高患者子宮內膜容受性。以往針對該病的治療以激素補充為主，其中戊酸雌二醇作為雌激素可促進內膜生長，進而增加子宮內膜厚度，而地屈孕酮可促進孕激素分泌，促使內膜向分泌期轉化，兩種藥物序貫治療具有一定臨床療效，但研究發現，長期運用激素補充會增加靜脈血栓風險[6]。阿司匹林作為乙酰水楊酸類藥物，可有效減弱血小板活性，進而預防血栓形成，使患者子宮局部血流狀態得到顯著改善，共同提高其臨床療效[7]。因此，本研究旨在探究阿司匹林聯合戊酸雌二醇和地屈孕酮治療薄型子宮內膜對患者移植周期子宮內膜血流及性激素水平的影響，取得一定成果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年5 月—2022 年5 月于九江市婦幼保健院輔助生殖科接受治療的70 例薄型子宮內膜患者。納入標準：（1）符合文獻[8]《孕育指導與不孕指南》中有關薄型子宮內膜診斷標準，即超聲結果顯示黃體中期子宮內膜厚度＜7 mm；（2）月經規律且伴侶精液檢查正常，性生活正常且未采取避孕措施，1 年內未受孕；（3）至少有1 個優質胚胎；（4）計劃實施FET。排除標準：（1）雙側輸卵管均存在堵塞；（2）合并肝腎功能不全；（3）近3 個月內接受其他激素類藥物治療；（4）合并子宮畸形、宮腔粘連等疾病。以隨機數字表法分為激素組和聯合組各35 例。本研究已獲得醫院醫學倫理會員會批準。患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

激素組：于月經第5 天予以戊酸雌二醇片口服治療：口服戊酸雌二醇片（生產廠家：DELPHARM Lille S.A.S.，注冊證號：國藥準字J20171038，規格：1 mg）1 mg/次，1 次/d；地屈孕酮治療：陰超監測排卵后口服地屈孕酮片（生產廠家：Abbott Biologicals B.V，注冊證號：國藥準字HJ20170221，規格：10 mg）10 mg/次，2 次/d，連續28 d 為1 個周期。聯合組在激素組基礎上聯合阿司匹林治療：月經第5 天口服阿司匹林腸溶片（生產廠家：亞寶藥業太原制藥有限公司，批準文號：國藥準字H14024002， 規格：25 mg）50～100 mg/d，1 次/d，連續28 d 為1 個周期。兩組均治療2 個月經周期后進入移植周期，內膜轉化后第4 天或第6 天實施胚胎移植，并繼續治療至移植后14 d，經期及妊娠檢測陽性時停止。

1.3 觀察指標及評價標準

對比兩組治療前、內膜轉化日的性激素水平、子宮內膜血流水平變化，比較兩組內膜轉化日子宮內膜容受性水平（子宮內膜厚度、子宮內膜類型）。比較兩組妊娠結局（胚胎種植率、臨床妊娠率）。

1.3.1 性激素水平、子宮內膜血流水平檢測 治療前、內膜轉化日常規靜脈采血5 mL 置于抗凝管，以3 000 r/min 離心血樣10 min，提取血清并于-70 ℃條件下保存待測；通過電化學發光免疫法測定兩組血清性激素[血清促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、 雌二醇（estradiol，E2）、 孕酮（progesterone，P）]水平，試劑盒來自上海羅氏診斷產品有限公司。采用PL-9800 多普勒彩超儀（徐州派爾電子有限公司）診斷，陰道探頭頻率調至為5 MHz，啟動彩色血流及多普勒模式，于子宮內膜血流最顯著區域，測量其舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）、收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、 搏動指數（pulse index，PI）、阻力指數（resistance index，RI）。

1.3.2 子宮內膜厚度及類型 采用PL-9800 多普勒彩超儀（徐州派爾電子有限公司）測量其內膜轉化日子宮內膜厚度，指的是取子宮體正中矢狀面，測定雙側子宮內膜強回聲與聲暈交界最大距離。子宮內膜分型則按照Gonen 標準，A 型：典型三線型或多層子宮內膜；B 型：均一的中等強度回聲，子宮腔強回聲，中線斷續不清；C 型：均質強回聲，無子宮中線回聲。

1.3.3 妊娠結局 胚胎種植率=孕囊數/移植總胚胎數×100%。臨床妊娠：于內膜轉化日后4 周時進行B 超檢查，以見到妊娠囊及胎心搏動為標準確定是否臨床妊娠，臨床妊娠率=臨床妊娠例數/本組總例數×100%。

1.4 統計學處理

使用SPSS 19.0 軟件進行數據分析，其中性激素水平（FSH、E2、P）、子宮內膜血流水平（EDV、PSV、PI、RI）、子宮內膜厚度等均以（±s）形式表示，組間對比使用獨立t 檢驗，組內對比使用配對t 檢驗，子宮內膜類型、胚胎種植率、臨床妊娠率等以率（%）形式表示，使用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、不孕年限、子宮內膜厚度、體重指數（BMI）、不孕類型比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組性激素指標比較

治療前兩組FSH、E2、P 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。內膜轉化日兩組FSH 水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），且聯合組明顯低于激素組（P＜0.05），而兩組E2、P 水平較治療前均顯著上升（P＜0.05），且聯合組均明顯高于激素組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前、內膜轉化日FSH、E2、P水平比較（±s）

表2 兩組治療前、內膜轉化日FSH、E2、P水平比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別FSH（IU/L）E2（pmol/L）P（ng/mL）治療前內膜轉化日治療前內膜轉化日治療前內膜轉化日聯合組（n=35）6.26±0.483.35±0.38*226.16±14.121 291.26±53.59*8.01±1.3628.23±2.59*激素組（n=35）6.16±0.594.26±0.34*225.06±14.651 149.58±51.43*8.49±1.2124.97±2.49*t 值0.77810.5580.32011.2851.560 5.368 P 值0.439＜0.0010.750＜0.0010.123＜0.001

2.3 兩組促排卵周期卵巢血流指標比較

治療前兩組EDV、PSV、PI、RI 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。內膜轉化日，兩組EDV、PSV 水平較治療前均顯著上升（P＜0.05），且聯合組均明顯高于激素組（P＜0.05）；而兩組PI、RI 水平較治療前均顯著降低（P＜0.05），且聯合組均明顯低于激素組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前、內膜轉化日EDV、PSV、PI、RI水平比較（±s）

表3 兩組治療前、內膜轉化日EDV、PSV、PI、RI水平比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別EDV（cm/s）PSV（cm/s）PI RI治療前內膜轉化日治療前內膜轉化日治療前內膜轉化日治療前內膜轉化日聯合組（n=35） 6.54±1.269.14±0.97*13.83±0.9418.59±1.28*1.16±0.340.82±0.11*0.83±0.140.61±0.17*激素組（n=35） 6.76±1.377.43±1.18*13.66±1.1215.17±1.11*1.17±0.350.96±0.14*0.86±0.110.73±0.19*t 值0.699 6.6230.68711.9420.121 4.6520.9972.785 P 值0.487＜0.0010.494＜0.0010.904＜0.0010.3220.007

2.4 兩組疾病相關指標比較

聯合組內膜轉化日子宮內膜厚度明顯大于激素組（P＜0.05），而兩組內膜轉化日子宮內膜類型比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組內膜轉化日子宮內膜厚度、子宮內膜類型比較

2.5 兩組妊娠結局比較

治療后，聯合組胚胎種植率、臨床妊娠率均高于激素組，但差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組妊娠結局比較（%）

3 討論

臨床認為胚胎著床成功的前提需具有發育良好的胚胎及容受性理想的子宮內膜，兩者缺一不可，而研究發現有1/3～2/3 的人類胚胎著床失敗是由于缺乏良好的子宮內膜容受性導致，需引起重視[9]。目前，人類輔助生殖技術逐漸興起，為不孕癥患者的治療帶來便利，但仍有部分患者因子宮內膜容受性差導致無法成功妊娠。內膜轉化時患者子宮內膜容受性是否達到理想的狀態可通過外周血雌孕激素、子宮動脈、細胞因子及子宮內膜厚度等指標評價，其中子宮內膜厚度因其操作簡單、無創等獨特優勢得到廣泛關注，因此臨床亦將子宮內膜厚度作為間接反映妊娠結果的關鍵。諸多學者將黃體中期時子宮內膜厚度達到7 mm 作為成功妊娠的最低厚度，而臨床為提高妊娠率則需利用藥物增加子宮內膜厚度[10-11]。

子宮內膜的增生過程極度依賴激素，且需要適宜的血流供應，而薄型子宮內膜一方面可能為原發性損傷，另一方面也可能繼發于應激性損傷，其子宮動脈高血流阻抗，進而導致子宮腺上皮無法正常生長，引起內膜血管內皮生長因子水平顯著下降，最終表現為血管損傷、供血降低、子宮內膜生長受限等，演變為薄型子宮內膜[12-13]。針對以上可能病因，臨床治療采用多方法幫助薄型子宮內膜患者在移植周期內盡量達到胚胎移植最低子宮厚度要求，以提高臨床妊娠率，包括干細胞再生治療、子宮內膜微刺激術、藥物治療等，其中藥物治療以激素為代表的治療方案使用較為廣泛，以獲得臨床廣泛認可。針對單純內分泌原因導致的子宮內膜厚度下降可使用激素方案治療，但治療效果欠佳，且長期服用后可能會引發免疫功能下降，甚至器官衰竭等，增加臨床治療困難度[14-15]。本研究結果顯示，聯合組內膜轉化日的性激素水平及子宮內膜血流指標改善更為明顯，考慮可能是因為戊酸雌二醇為雌激素藥物中的一種，是天然雌二醇的戊酸鹽，可直接補充患者機體內雌激素水平，且具有雌二醇的藥理作用，可促進子宮內膜的正常發育，但臨床發現，該類藥物長期使用不良反應多，且有增加子宮內膜癌發病率的風險，因此用藥具有一定局限性[16]。而地屈孕酮是從山藥中提取出的6-氫孕酮，其結構在紫外線的照射下發生變化，可轉化子宮內膜，在孕激素受體中具有較強親和力，可刺激卵巢產生孕酮[17]。戊酸雌二醇聯合地屈孕酮治療方案可在一定程度上增加患者子宮內膜厚度，但對其血流狀態改善不夠理想，且長期服用后較易出現靜脈血栓，不利于預后。阿司匹林可抑制前列腺素及組胺的合成，達到鎮痛消炎的效果，也可抑制血小板的前列腺素環氧化酶（COX）的釋放，從而阻止血栓烷A2的形成而起到抗血小板聚集的作用，促進子宮內膜血管生成的同時，有效預防靜脈血栓的形成，聯合用藥可起到協同作用，以提高臨床療效[18-19]。

近年來，隨著研究的不斷深入，臨床發現子宮內膜厚者相對于子宮內膜薄者更易成功妊娠，而在子宮內膜類型中，以A 型子宮內膜臨床著床率最高[20]。因此本研究將以上指標作為觀察對象，結果顯示，聯合組治療后的內膜轉化日子宮內膜厚度明顯大于激素組，而兩組內膜轉化日子宮內膜類型、胚胎種植率、臨床妊娠率差異均無統計學意義，表明雌、孕激素聯合阿司匹林聯合確可起到理想的增加子宮內膜厚度的作用，與張鐿嚴等[21]學者研究結果一致，究其根本可歸功于聯合用藥對其性激素、血流狀態等有顯著改善作用，而兩組子宮內膜類型及胚胎種植率、臨床妊娠率相當，考慮可能是因為本研究時間及精力有限，存在一定不足，后期需加大樣本量后進行再次探究。

綜上所述，阿司匹林聯合雌孕激素用于薄型子宮內膜患者，可有效調節其移植周期性激素水平，增加子宮內膜厚度，改善患者子宮內膜血流狀態，具有臨床應用價值。