達格列凈聯合ARNI治療HFpEF伴T2DM的臨床觀察

潘靖 梅易昇 牟宗陽

心力衰竭（HF）是各種原因導致心臟泵血功能受損，心室收縮、舒張障礙，從而引起靜脈血淤積、動脈血灌注不足，出現體液潴留、活動受限、呼吸困難等癥狀[1]。2 型糖尿病（T2DM）是射血分數保留性心衰（HFpEF）和射血分數降低性心衰（HFrEF）形成的重要因素之一，其中HEpEF 患病率占HF 的50%以上。其重要機制是T2DM 可引起氧化應激和炎癥反應，產生晚期糖基化終末產物，使特定受體激活，進一步影響心肌細胞及線粒體功能，導致左心室收縮障礙。T2DM 患者的冠狀動脈脂質水平和巨噬細胞浸潤風險較高，致使斑塊破裂的風險增加，導致心肌梗死發生率提高[2-3]。

達格列凈可通過鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）降低腎糖閾，對機體重吸收葡萄糖產生抑制，促進機體排除尿糖，從而實現降低血糖的目的，達格列凈也有保護心血管、延緩動脈粥樣硬化等作用，可降低心血管疾病死亡率和患病率[4-5]。沙庫巴曲纈沙坦鈉屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，有利尿、擴張血管、改善心功能的作用，廣泛應用在HF 的治療中[6-7]。基于此，本研究觀察達格列凈與ARNI 聯合治療對HEpEF 伴T2DM 患者的臨床效果，為臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年11 月—2022 年4 月上饒市人民醫院收治的82 例HFpEF 伴T2DM 患者。（1）納入標準：①符合文獻[8]中HFpEF 診斷標準；②符合文獻[9]中T2DM 診斷標準；③有慢性HF 病史；④左室射血分數（LVEF）≥50%；⑤心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級[10]。（2）排除標準：①對達格列凈和ARNI 藥物過敏及不能耐受；②認知功能障礙；③肝、腎功能嚴重損傷。采用隨機數字表法將患者分為研究組與對照組，每組41 例。研究經本院醫學倫理委員會批準通過，倫理批號：（2019）醫研倫理第（056）號。兩組患者充分了解研究目的后，取得患者及家屬同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均控制血糖，接受利尿劑、洋地黃、血管擴張藥物等常規治療。對照組予以沙庫巴曲纈沙坦鈉（生產廠家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd，注 冊 證 號：國 藥 準 字H20170362，規格：50 mg）治療，口服，50 mg 為初始劑量，每天2 次，最多增加至200 mg/次。研究組在對照組的基礎上予以達格列凈（生產廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊證號：國藥準字HJ20170118，規格：5 mg）治療，口服，5 mg 為初始劑量，每天1 次，最多增加至每天10 mg。兩組藥物劑量均根據患者耐受情況調整，持續治療1 個月。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）治療前后取患者外周靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀測定患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，并采用酶聯免疫吸附法測定血漿N 末端前體腦鈉肽（NT-proBNP）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）及白介素-6（IL-6）水平。（2）治療前后使用超聲心動圖檢測左心室舒張末期內徑（LVEDD）、LVEF、左心房內徑（LAD）、左心房容積指數（LAVI）。（3）治療后評估兩組臨床療效，顯效：機體癥狀消失，血糖水平達標，心功能達到Ⅰ級或改善2 級及以上；有效：機體癥狀好轉，血糖水平改善，心功能改善1 級；無效：機體癥狀、血糖水平、心功能均無明顯變化。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理

應用SPSS 20.0 軟件對所有數據進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

研 究 組 男23 例，女18 例；年 齡56～83 歲，平 均（73.18±4.12） 歲； 病 程1～10 年， 平 均（4.71±1.26）年；心功能分級：Ⅱ級11 例，Ⅲ級17 例，Ⅳ級13 例。對照組男22 例，女19 例；年齡55～81 歲，平均（72.85±4.06）歲；病程2～11 年，平均（4.83±1.35）年；心功能分級：Ⅱ級13 例，Ⅲ級16 例，Ⅳ級12 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 血糖情況

治 療 前，研 究 組 與 對 照 組FPG、2 h PG、HbA1c 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組FPG、2 h PG、HbA1c 水平均低于對照組（P＜0.05）；治療后兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血糖情況比較（±s）

表1 兩組血糖情況比較（±s）

#與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=41） 7.43±0.71 5.93±0.84# 11.72±0.58 7.13±0.49# 9.52±0.62 6.94±0.69#對照組（n=41） 7.51±0.63 6.46±0.75# 11.89±0.61 7.61±0.51# 9.74±0.58 7.45±0.73#t 值 0.540 3.014 1.293 4.346 1.659 3.251 P 值 0.591 0.004 0.200 0.000 0.101 0.002

2.3 超聲心動圖結果

治療前，研究組與對照組LVEDD、LVEF、LAD、LAVI 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組LVEDD、LAD、LAVI 均顯著低于對照組，LVEF 高于對照組（P＜0.05）；兩組治療后LVEDD、LAD、LAVI 均低于治療前，LVEF 均高于治療前（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組超聲心動圖結果比較（±s）

表2 兩組超聲心動圖結果比較（±s）

#與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 LVEDD（mm）LVEF（%）LAD（mm）LAVI（mL/m2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=41） 49.88±5.42 44.68±4.26# 56.42±6.21 66.35±7.57# 44.59±6.34 40.35±3.34# 35.98±2.64 33.81±1.12#對照組（n=41） 51.25±5.31 48.35±4.47# 57.28±6.37 61.45±7.23# 45.72±6.47 43.12±3.41# 36.72±2.43 35.59±2.64#t 值 1.256 3.805 0.618 2.997 0.799 3.715 1.321 3.974 P 值 0.251 0.000 0.537 0.003 0.427 0.000 0.190 0.000

2.4 炎癥因子和NT-proBNP

治療前，研究組與對照組hs-CRP、NT-proBNP、IL-6 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組hs-CRP、NT-proBNP、IL-6 均低于對照組（P＜0.05）；治療后兩組hs-CRP、NT-proBNP、IL-6 水平均低于治療前（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥因子和NT-proBNP比較（±s）

表3 兩組炎癥因子和NT-proBNP比較（±s）

#與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 hs-CRP（mg/L）NT-proBNP（pg/mL）IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=41） 18.93±3.64 9.58±2.73# 1 583.67±342.13 829.64±156.37# 48.87±8.67 33.74±6.29#對照組（n=41） 19.71±4.52 11.34±2.51# 1 634.51±327.89 979.18±235.18# 45.74±7.25 38.62±7.03#t 值 0.861 3.039 0.686 3.390 1.773 3.168 P 值 0.392 0.003 0.494 0.001 0.080 0.002

2.5 臨床療效

研究組的總有效率為92.68%，明顯高于對照組的75.61%（χ2=4.479，P=0.034），見表4。

表4 兩組療效比較

3 討論

HF 在全球成年人中發病率為1%～2%，致殘率和致死率均較高，且預后較差。HFpEF 主要是由于舒張活動性心功能障礙嚴重損傷心肌細胞，造成心室功能減退，進而出現心室充盈壓力繼發性升高，導致心肌壓力增高、順應性降低，從而引起左心室舒張功能異常[11-13]。除了高血壓和動脈粥樣硬化外，T2DM 也是心力衰竭的常見危險因素，血糖對心臟代謝的影響，使HF 發生率顯著增加[14]。沙庫巴曲纈沙坦鈉作為首個ARNI 類代表藥，其通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）降低炎癥反應發生率和心外膜脂肪堆積[15]，可以有效改善HF患者異常激活的神經內分泌系統，使患者心臟功能得到進一步改善。達格列凈可以抑制近曲小管對葡萄糖和Na+重吸收，促使尿糖排出，因此能有效降低患者血糖水平及HbA1c[16]。OEFINE-HF 試驗中表明達格列凈治療HFpEF 患者，可降低HF 惡化率及死亡率，通過降低患者血壓、血脂、體重等，使NT-proBNP 水平降低，進而減少心血管危險事件發生，提高預后效果[17-18]。

本研究將達格列凈聯合ARNI 治療HFpEF伴T2DM 患者，結果顯示，研究組治療后FPG、2 h PG、HbA1c 均低于對照組，表明達格列凈可有效降低患者血糖水平，原因在于它可阻止腎小管對葡萄糖的重吸收作用，從而促進尿糖排泄，降低患者血糖水平[19]。治療后研究組hs-CRP、NTproBNP、IL-6、LVEDD、LAD、LAVI 均低于對照組，LVEF 高于對照組，提示達格列凈聯合ARNI 治療可有效改善患者左室結構、減輕炎癥反應，主要由于沙庫巴曲纈沙坦鈉可擴張血管、降低循環內壓、改善神經內分泌功能，同時達格列凈的利鈉尿和滲透性利尿作用可降低患者血容量，減輕心臟負擔，改善心肌細胞功能，利于心室重塑，還可減少心臟纖維化和炎癥反應，增加心肌細胞的供氧量，從而顯著改善左室舒張功能[20-21]。治療后研究組治療總有效率為92.68%，明顯高于對照組的75.61%，提示達格列凈聯合ARNI 治療可提高HFpEF 伴T2DM患者臨床效果。但本次研究選取病例數較少，訪問時間較短，仍需大量的研究進行驗證。

綜上所述，達格列凈聯合ARNI 治療HFpEF 伴T2DM 患者的臨床效果顯著，可有效降低血糖水平，改善HF 臨床癥狀。