尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療鼻咽癌的效果及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響*

鐘瓊 聶啟鴻 吳仁瑞 黃蕓

鼻咽癌起源于鼻咽黏膜柱狀上皮，在各年齡段人群中均可發(fā)病，其作為一種頭頸部惡性腫瘤，主要累及患者鼻咽部，隨著病情發(fā)展，腫瘤病灶可能影響周圍組織[1]。臨床上多采用同步放化療治療該病，放療射線可破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)，增加其對化療藥物的攝入[2]。以順鉑為主的化療藥物能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA 雙鏈形成，干擾腫瘤細(xì)胞生長、增殖[3]。但同步放化療缺乏靶向性，導(dǎo)致其治療效果有限，患者易出現(xiàn)鼻咽癌復(fù)發(fā)的情況。尼妥珠單抗具有高度專一性，能夠特異性針對腫瘤細(xì)胞開展靶向治療，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為[4]。本研究對92 例鼻咽癌患者進(jìn)行分析，旨在探討尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療的療效及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年1 月贛州市人民醫(yī)院收治的92 例鼻咽癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《中國鼻咽癌分期2017 版（2008 鼻咽癌分期修訂專家共識）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）預(yù)計(jì)生存周期＞6 個月；（3）首次接受放化療治療；（4）生命體征相對平穩(wěn)，可耐受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位惡性腫瘤；（2）合并重要臟器器質(zhì)性病變；（3）合并精神異常；（4）對本研究所用藥物過敏；（5）存在放療禁忌證。以隨機(jī)數(shù)字表法分成研究組（n=46）與對照組（n=46）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

對照組給予同步放化療治療，患者取仰臥位，以熱塑頭頸肩膜固定頭頸部，采用螺旋CT 模擬定位機(jī)掃描患者頭頂至鎖骨下3 cm 的范圍，根據(jù)掃描圖像定位靶區(qū)，其中低危區(qū)（頸部未發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴引流區(qū)）給予50～54 Gy/28～30 F 放射劑量，高危區(qū)（原發(fā)灶、原發(fā)灶周圍組織、發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴引流區(qū)）給予60～66 Gy/30～33 F 放射劑量，腫瘤區(qū)（原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)外擴(kuò)3～5 mm）給 予69.96 Gy/33 F 放射劑量，每周4、5 次，48 d內(nèi)完成33 次；靜脈滴注注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn) 字H20046375，規(guī) 格：10 mg）40 mg/m2，1 次/周。研究組給予尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療（同對照組）治療，靜脈滴注尼妥珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格：50 mg/瓶）200 mg/次，每次滴注時間控制在1 h 以上，1 次/周。兩組均治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）近期療效：參照實(shí)體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），病灶全部消失，且維持時間＞4 周，判定為完全緩解（CR）；病灶縮小≥30%，且維持時間＞4 周，判定為部分緩解（PR）；病灶縮小＜30%，或增大＜20%，判定為疾病穩(wěn)定（SD）；病灶增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶，判定為疾病進(jìn)展（PD）[6]?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療6 周后抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心（轉(zhuǎn)速設(shè)置為3 000 r/min，半徑設(shè)置為10 cm，時間10 min）后取上層清液，測定細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCCAg）水平（酶聯(lián)免疫吸附法）。（3）氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前、治療6 周后抽取患者空腹靜脈血3 mL，以2 500 r/min 轉(zhuǎn)速、12.5 cm 半徑離心10 min，測定丙二醛（MDA）水平（硫代巴比妥酸法）、一氧化氮（NO）水平（酶聯(lián)免疫吸附法）、超氧化物歧化酶（SOD）水平（黃嘌呤氧化法）。（4）不良反應(yīng)：比較兩組Ⅰ～Ⅳ級黏膜反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制、放射性皮炎等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）描述，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

研究組男26 例，女20 例，年齡56～77 歲，平均（62.63±4.04）歲，腫瘤分期：Ⅲ期35 例，Ⅳ期11 例，腫瘤類型：鱗狀細(xì)胞癌33 例，未分化癌13 例；對照組男24 例，女22 例，年齡57～79 歲，平均（63.05±4.39）歲，腫瘤分期：Ⅲ期37 例，Ⅳ期9 例，腫瘤類型：鱗狀細(xì)胞癌32 例，未分化癌14 例。兩組上述一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較

研究組ORR、DCR 均較對照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.324、9.144，P=0.021、0.002），見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組CYFRA21-1、SCCAg 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組CYFRA21-1、SCCAg 水平均較治療前降低，研究組均較對照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CYFRA21-1（μg/L）SCCAg（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=46） 22.39±5.62 4.27±1.13* 18.21±4.29 2.23±0.56*對照組（n=46） 22.05±6.43 6.55±2.08* 18.63±4.40 3.52±0.91*t 值 0.270 6.533 0.464 8.188 P 值 0.788 0.000 0.644 0.000

2.4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組MDA、NO、SOD 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組MDA、NO 水平均較治療前升高，SOD 水平均降低，但研究組MDA、NO 水平均較對照組低，SOD 水平較對照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 MDA（mmol/L）NO（mmol/L）SOD（U/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=46） 8.73±1.69 11.57±1.28* 2.09±0.47 3.70±0.81* 74.37±13.20 62.62±8.15*對照組（n=46） 8.56±1.41 12.60±2.35* 2.16±0.55 4.35±0.92* 73.81±12.35 58.34±7.07*t 值 0.524 2.611 0.656 3.597 0.210 2.690 P 值 0.602 0.011 0.513 0.001 0.834 0.009

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

鼻咽癌的發(fā)病原因尚不明確，臨床上多認(rèn)為與遺傳易感性、環(huán)境污染、愛潑斯坦-巴爾病毒感染等因素有關(guān)，患者可出現(xiàn)頸部腫塊、聽力下降、流鼻血等癥狀[7-8]。該病的發(fā)病率、死亡率均較高，若不積極采取治療措施，腫瘤細(xì)胞可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步危害患者健康[9]。

同步放化療是臨床上治療鼻咽癌的常用方法，患者同時接受放療、化療治療，通過小劑量化療藥物來增強(qiáng)放射治療效果，可局部殺傷腫瘤細(xì)胞[10]。但該方法單用時療效有限，腫瘤細(xì)胞對同步放化療的敏感度不足，需要引入其他治療措施[11]。尼妥珠單抗具有選擇性強(qiáng)、安全性高的優(yōu)勢，其作為一種單克隆抗體類藥物，能夠作用于表皮生長因子受體，阻斷相應(yīng)傳導(dǎo)通路，從而降低腫瘤細(xì)胞的增殖、分化活性，并抑制腫瘤血管生長，延緩病灶擴(kuò)散[12-13]。該藥能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對電離輻射的敏感度，使放射治療更好地發(fā)揮效果，提高腫瘤細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)化療藥物吸收[14]。

何樹燕等[15]研究發(fā)現(xiàn)，將尼妥珠單抗與同步放化療聯(lián)合應(yīng)用，可達(dá)成靶向治療目的，精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)整體治療效果，延長患者生存周期。本研究中，研究組ORR、DCR 與對照組比較均更高。分析其原因，尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療能夠發(fā)揮協(xié)同作用，終止腫瘤細(xì)胞分裂并加快其凋亡速度，同時提高腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感度，精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)成靶向治療目的，從而增強(qiáng)近期療效。鼻咽癌患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞激活蛋白酶，使細(xì)胞降解速度增快，細(xì)胞內(nèi)的CYFRA21-1 大量釋放入血，血清CYFRA21-1 水平隨之升高[16]。SCCAg能夠參與腫瘤細(xì)胞的生長，對鼻咽癌腫瘤細(xì)胞增殖、分化起到促進(jìn)作用[17]。本研究結(jié)果中，治療后研究組CYFRA21-1、SCCAg 水平與對照組比較均更低。推測其原因，聯(lián)合治療能夠破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、干擾DNA 合成，同時阻止表皮生長因子受體與其配體結(jié)合，抑制表皮生長因子受體的過度表達(dá)，從而降低血清腫瘤標(biāo)志物水平[18]。

鼻咽癌患者多處于微炎癥狀態(tài)，加之受到放療射線的高能粒子電離影響，體內(nèi)活性氧生成量增多，可提高機(jī)體氧化應(yīng)激水平，引發(fā)正常細(xì)胞凋亡[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后MDA、NO 水平均升高，SOD 水平均降低，但研究組MDA、NO 水平與對照組比較均更低，SOD 水平更高。分析其原因，聯(lián)合治療能夠選擇性提升腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性，更好地保護(hù)正常細(xì)胞，使其代償性釋放抗氧化物質(zhì)，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。此外，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療的安全性較高，不增加不良反應(yīng)，考慮與尼妥珠單抗對腫瘤細(xì)胞的高度選擇性有關(guān)，其能夠發(fā)揮靶向性、特異性治療作用，對正常細(xì)胞造成的影響較小。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療鼻咽癌患者，可促進(jìn)近期療效提高，對血清腫瘤標(biāo)志物有顯著調(diào)節(jié)作用，能夠減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，安全性較高。