中醫藥治療EGFR-TKI相關皮疹的研究進展*

姜雪蓮 周 蕾 姚逸臨

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院天山分院，上海 200051；2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，國家中醫臨床研究基地，上海 200032）

據有關數據統計，2020年全球癌癥發病1 929.3萬人，死亡995.8 萬人，肺癌發病率位居第2，發病220.7萬人，占比11.4%，肺癌死亡率高居榜首，死亡179.6 萬人，占所有癌癥死亡人數的18%，中國2020 年癌癥新發病例約456.9 萬例，占全球發病總人數的23.7%，其中肺癌發病人數為總發病人數的17.9%，死亡病例共約300 萬例（其中肺癌為71.5 萬），約占全球癌癥死亡人數的近三分之一［1］。肺癌早期癥狀并不明顯，因此大多數肺癌發現時已是晚期，錯失手術治療機會，對于晚期肺癌，分子靶向治療現已成為主要治療方法。以表皮生長因子受體為主要靶點的表皮生長因子受體阻滯劑（EGFRIs）可以抑制EGFR途徑的信號傳導從而抑制腫瘤的進展。與傳統治療相比，靶向治療具有簡便易行、副作用小等優點，且靶點專一，已成為晚期基因陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的個體化治療的一線用藥。但臨床研究表明靶向藥物在明顯延長中位無進展生存期的同時也存在以皮疹為主的副反應。皮疹雖然沒有生命危險，但皮疹易發于頭面部，對外貌有一定影響，出現皮膚毒性反應的患者會因皮膚病癥狀而感到憂慮，沮喪和抑郁，并退出社交活動，社交孤立可能導致抑郁的發作或惡化［2］。中國抗癌協會肺癌專業委員會《EGFR-TKI 不良反應管理專家共識》指出，出現3級皮疹需酌情調整靶向藥劑量，皮疹治療無效者需停用靶向藥，出現4 級皮疹必須停用靶向藥［3］，因此在靶向治療NSCLC的同時皮疹的治療十分重要。

1 EGFR-TKI治療晚期NSCLC的療效及副反應

近年來NSCLC的治療手段日益先進，分子靶向藥物的問世開啟了肺癌治療的新篇章，將NSCLC的治療推向了一個前所未有的新階段。多項臨床研究表明EGFRTKI可明顯延長NSCLC中位無進展生存期，但同時也會出現一定的不良反應，其中以皮膚毒性反應最明顯，臨床以皮疹多見。有研究發現AZD9291治療晚期NSCLC發生的不良事件中皮疹占40%，僅次于腹瀉（47%）［4］，Luxlung3、Lux-lung6兩項Ⅲ期臨床研究結果表明阿法替尼治療組患者的皮疹發生率為80%～100%，最常見的治療相關3級或4級不良事件為皮疹或痤瘡（14.6%）［5-6］。一項Ⅲ期開放性研究WJTOG 3405 結果表明，對于EGFR 19（+）或L858R突變的晚期NSCLC患者，吉非替尼治療組85%的患者發生了皮疹不良反應［7］。

2 西醫對皮疹的認識與治療

西醫認為皮疹是以皮膚黏膜急性炎癥的反應為主，亦稱為藥物性皮炎，有一定的潛伏期。臨床有研究認為炎性細胞因子與皮疹的發生具有相關性，皮疹患者的免疫活性較正常偏高，進而促進炎性反應，繼而發生皮疹，皮疹會隨著用藥時間的延長而加重［8］。參照2017年美國衛生和公眾服務部發布的常見不良反應事件評價標準（CTCAE5.0版），將皮疹按不同分級進行治療：1級外用激素或抗生素，2 級及以上口服抗生素為主，或聯合抗過敏藥物，3級加用激素，同時調整靶向藥用量，4級需停用靶向藥［3］。然而激素、抗生素及抗過敏藥物長期使用也會產生一定的副作用。因此需要尋求一種針對EGFR-TKI引起的皮疹更為安全有效的治療方法。

3 中醫對皮疹病因病機的認識及治則

EGFR-TKI 藥物所致皮膚毒性反應屬中醫學“藥疹”“藥毒”“瘙癢”等范疇。對其病因病機的記載早已有之，《素問·生氣通天論》中有“汗出見濕，乃生痤痱”等描述。巢元方在《諸病源候論·頭面身體諸瘡候》中說“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則肌腠開，為風濕所乘；內熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡也”。可見，古代醫家認為藥毒與風、濕、熱等邪毒有關，與肺、脾、胃臟腑關系密切。

現代醫家也認為藥毒是由患者素體正氣虧虛，稟賦不耐，血熱內蘊，復因感受藥物特殊之毒內侵所致。我們認為“藥毒”總由稟賦不耐，邪毒侵犯所致，病久藥毒灼傷津液，氣陰兩傷，肌膚失養。由陳紅風主編的第2 版《中醫外科學》將藥毒的病因病機歸納為風熱侵襲，濕毒蘊膚，熱毒入營和氣陰兩虛。現代名老中醫王文春教授認為藥毒在發病的不同時期，病機不盡相同。王文春教授將藥毒分為毒邪外襲、肌膚蘊熱，熱毒入營及氣陰兩虛3 個證型，分別治以清熱利濕解毒，清營解毒，益氣養陰、清解余毒［9］。孫建立在國醫大師劉嘉湘教授的指導下用中藥聯合吉非替尼治療晚期NSCLC患者101 例，并對其臨床療效及證候變化進行分析，首次提出服用吉非替尼后患者主要病機特點為熱毒傷陰，余毒未凈，治以養陰解毒為原則［10］。此外，許海柱等通過聚類分析方法觀察了506 例接受EGFR-TKI 治療的NSCLC 患者，主要證型為肺陰虧虛證和氣陰兩虛證，分別占55.53%、28.66%［11］。

4 中醫藥治療EGFR-TKI相關皮疹的臨床研究

4.1 中藥內服 近年來，各醫家在對“藥疹”病機認識的基礎上結合個人臨床經驗，采用經方加減或自擬方，治以益氣養陰潤燥、清熱解毒涼血、疏風止癢等方法，在EGFR-TKI 相關性皮疹的防治中取得了一定的療效。常歡［12］在一項臨床試驗中觀察了清宣肺熱法中藥內服聯合1%紅霉素軟膏+1%氫化可的松外用（治療組）對比單純1%紅霉素軟膏+1%氫化可的松外用（對照組）治療EGFR-TKI 所致皮疹的療效，結果表明治療7、14 d 后治療組有效率分別為66.7%、93.3%，對照組有效率分別為33.3%、63.3%，差異有統計學意義。彭艷梅［13］研究發現，口服滋燥養榮顆粒聯合維生素E乳外用治療靶向藥物引起的皮膚干燥較單純外用維生素E乳療效更好。蘇孟等［14］在一項研究中觀察了氫化可的松外用聯合消疹止癢方中藥口服對比單純氫化可的松外用治療EGFR-TKI 相關皮疹，結果表明聯合用藥組患者皮疹改善程度及生活質量優于單純氫化可的松外用組，差異均有統計學意義。衣珊［15］對比了內服健脾祛濕解毒湯聯合外涂尤卓爾及單純尤卓爾外用治療吉非替尼相關皮疹的療效，研究表明健脾祛濕解毒湯內服+尤卓爾外用組皮疹治療有效率更高，且中醫證候積分改善情況優于單純外用尤卓爾組（主要是在皮疹程度及瘙癢癥狀積分方面）。張琴［16］在芪防歸芍湯口服對比米諾環素治療EGFR-TKI 相關皮疹的臨床觀察中發現，芪防歸芍湯在皮疹分級、皮疹治療有效率及中醫證候積分方面均優于米諾環素組。另有研究觀察了自擬中藥方疏風消疹湯聯合氫化可的松及紅霉素軟膏外用治療肺癌靶向藥物相關皮疹，結果表明中藥內服聯合藥膏外用組療效顯著優于單純外用藥膏組［17］。一項五味消毒飲加味口服聯合莫匹羅星軟膏外用對比單純莫匹羅星軟膏外用治療熱毒瘀結型吉非替尼相關皮疹的臨床研究表明，中藥聯合治療組總有效率明顯高于單純莫匹羅星軟膏外用組（93.3%vs63.3%），且在中醫證候療效方面中藥聯合治療組總有效率更高［18］。

4.2 中藥外用 總的說來EGFR-TKI 相關皮膚毒性屬藥毒范疇，多由風濕熱毒引起，且肺臟有其特定的生理特點。“肺者，五臟六腑之蓋也”，又肺為嬌臟，在竅為鼻，在體合皮，其華在毛，與自然界緊密相連，由于肺為華蓋，通于外界，故溫邪外侵，首先犯肺，肺又外合皮毛，皮毛受到風寒燥濕外邪的侵襲，也會累及于肺，故無論外感、內傷或他臟病變，皆可病及于肺，致使肺氣宣發肅降失司，則氣機瘀滯，腠理閉塞，可見皮疹、發斑等。基于此，李平教授用清、潤、補等法，從肺論治，創立“LG09 老鸛草方”外洗治療EGFR-TKI 相關皮疹以清瀉肺熱、涼血消風［19］。《理瀹駢文》載“外治之理，即內治之理，外治之藥，即內治之藥”，中醫外治法古已有之，對于EGFR-TKI 相關性皮疹，外用藥物可快速透過皮毛腠理，由外及里，最終達到治療的目的。李陽等［20］在一項研究中觀察清熱解毒祛濕方煎湯外洗對比爐甘石洗劑治療靶向藥物相關性皮疹的療效，結果顯示兩組總有效率分別為93.3%、66.7%，差異有統計學意義。劉戴維［21］觀察了止癢平膚液聯合米諾環素治療EGFR-TKI所致中/重度皮疹（根據MACSS皮疹評價標準）的療效，治療組予內服米諾環素+止癢平膚液外用，對照組予內服米諾環素+外用安慰劑。結果顯示治療后治療組有效率為93.3%，患者口服米諾環素中位用量為600 mg，對照組有效率為86.7%，患者口服米諾環素中位用量為1 400 mg。最終表明治療組療效顯著優于對照組，且外用止癢平膚液可減少口服米諾環素劑量，進而減輕EGFR-TKI 所致消化道副反應。董風林等［22］在一項臨床研究中將肺癌靶向治療相關性皮疹患者隨機分為兩組，一組予單純夫西地酸乳膏外用作為對照組，另一組在夫西地酸乳膏外用基礎上加用消疹止癢方濕敷作為觀察組。結果表明治療后觀察組患者在皮疹嚴重程度分級、瘙癢評分及皮膚病生活質量評分方面均優于對照組，有統計學意義。周家程［23］觀察了紫芩油膏對比紅霉素軟膏外用治療EGFR-TKI相關皮疹，研究表明紫芩油膏組患者皮疹改善情況明顯優于紅霉素軟膏組。黎鋼等［24］用其院內制劑歸黃紫草膏對比紅霉素軟膏治療EGFR-TKI 所致痤瘡樣皮疹，研究發現歸黃紫草膏組患者總有效率高于紅霉素軟膏組，差異有統計學意義。臨床有研究對比了清肺潤燥膏對比醋酸曲安奈德乳膏治療EGFR-TKI相關皮疹的療效，結果表明清肺潤燥膏組在皮疹改善方面及提高生活質量方面均優于醋酸曲安奈德乳膏治療組［25］。劉譯鴻等［26］在一項臨床研究中觀察自擬消疹解毒方聯合紅霉素軟膏外用對比單獨消疹解毒方外用及單純紅霉素軟膏外用治療靶向藥物相關性皮疹，結果表明聯合用藥組皮疹治療總有效率優于單純中藥組及單純西藥組，有統計學差異。

4.3 中藥內服聯合外用 對于EGFR-TKI 相關性皮疹，通過辨證論治擬定內服中藥方，同時外用藥物可更快更好地直達病所，起效迅速，內服配合外用效果更佳。關雅素等［27］觀察了自擬益氣養陰解毒方口服聯合外用對比外用百多邦治療EGFR-TKI 相關皮疹，結果表明益氣養陰解毒方治療組患者皮疹改善程度優于外用百多邦組，有統計學差異。張譽華等［28］將80例接受EGFR-TKI 治療且出現皮疹的肺癌患者隨機分為兩組進行觀察研究，治療組予養肺消疹方內服+外用，觀察組予氫化可的松乳膏外涂。結果表明，治療組療效明顯優于觀察組，差異有統計學意義。姚逸臨等［29］觀察了自擬益氣養陰解毒方內服加外用對比氫化可的松外用對NSCLC 患者靶向治療相關皮膚毒性反應的影響。結果中藥治療組患者皮疹、皮膚干燥分級均優于氫化可的松外用組，且DLQI評分更低，生活質量更高，均有統計學意義。蘇運［30］將EGFR-TKI 相關性皮疹（濕熱證）患者隨機分為治療組（予消風散加味內服+外用）和對照組（口服米諾環素膠囊+外用紅霉素軟膏），研究結果提示治療組患者皮疹緩解率高于對照組，且皮疹首次緩解時間更早。

4.4 文獻研究 多位作者通過文獻檢索的方法，分析總結治療EGFR-TKI 相關皮疹的中藥功效類別、用藥頻次等，發現清熱藥為使用頻率最高的類別，尤以清熱解毒藥為主，其次分別為補虛藥、解表藥，使用頻率較高的單味藥分別為甘草、金銀花、生地黃、苦參、荊芥、白鮮皮等［31-33］。另有文獻顯示治療EGFR-TKI相關皮疹的中藥以清熱藥、補虛藥居多，共有15 味中藥使用頻率大于2%，其中清熱藥的使用率達60%，四氣五味以寒、溫、甘、苦藥物居多，歸經則以入肝經、肺經中藥為多，其中單味藥使用較多的是金銀花、生甘草、白鮮皮、苦參、荊芥、防風［34-35］。此外，多項Meta 分析結果表明中醫藥治療EGFR-TKI 相關性皮疹的療效優于西醫治療，并能提高患者生活質量［36-38］。

5 問題與展望

近十年來改善晚期腫瘤患者的生活質量日益受到關注，EGFR-TKI 的應用延長了晚期肺癌患者的無進展生存期，然而其相關皮膚毒性反應給患者帶來一定痛苦。雖然多數藥物所致皮疹在停藥后會自行恢復，然而再次用藥會再次誘發皮疹，臨床上并沒有治療皮疹的特效藥。目前的專家共識及指南均推薦抗生素、激素甚至抗過敏藥物治療EGFR-TKI 所致皮疹，然而臨床療效并不顯著，患者因反復出現皮疹而減量甚至停藥的事件常有發生。因此，尋求一種有效減輕皮疹副反應，提高患者生活質量的治療方法十分重要。近年來多項臨床研究證實中醫藥治療EGFR-TKI 相關皮膚毒性反應療效顯著，為EGFR-TKI 相關皮膚毒性反應治療提供了新思路。然而對于EGFR-TKI 所致皮膚毒性反應的中醫辨證分型及治療，現代醫家尚未達成一致的觀點，未能形成統一的規范，且目前多數臨床研究樣本量較小，且循證醫學證據不足，在臨床中廣泛推廣應用仍需進一步深入的研究，進一步明確皮膚毒性反應機制，積累大量臨床資料以期探索更為有效的治療方法提高晚期肺癌患者生活質量。臨床上尚需各醫家結合自身經驗及臨床實際情況辨證加減用藥。