環(huán)己胺合成研究進(jìn)展

張美華，鐘齊鋒，陳夢(mèng)婷，劉迎新

（浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

伯胺作為一種通用的平臺(tái)分子，已被廣泛應(yīng)用于化學(xué)工業(yè)和生命科學(xué)[1]。作為伯胺類化合物的代表物質(zhì)之一，環(huán)己胺在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[2]。環(huán)己胺是合成多種藥物的關(guān)鍵中間體[3-5]；環(huán)己胺的磺酸鹽（甜蜜素），作為一種低成本甜味劑，用于食品、飲料等行業(yè)[6]；環(huán)己胺可用于生產(chǎn)N-環(huán)己烷基-2-苯并噻唑次磺酰胺促進(jìn)劑[7]。近年來(lái)，隨著環(huán)己胺下游產(chǎn)品的不斷開發(fā)，環(huán)己胺需求量正逐步增加。工業(yè)上，環(huán)己胺通常經(jīng)兩步法生產(chǎn)：1）硝基苯還原為苯胺；2）苯胺氫化為環(huán)己胺。然而，該合成方法條件苛刻且步驟復(fù)雜，缺乏可持續(xù)性和綠色性。其他常規(guī)合成方法（如烯烴氫胺化、鹵代環(huán)己烷催化氨解和醇借氫胺化等）的起始材料多數(shù)來(lái)源于不可再生的化石資源、原子經(jīng)濟(jì)性低且易產(chǎn)生廢鹽。近年來(lái)，隨著綠色化學(xué)的發(fā)展，以可再生木質(zhì)素衍生的平臺(tái)分子高效合成環(huán)己胺的研究受到了廣泛的關(guān)注。與傳統(tǒng)途徑相比，綠色木質(zhì)素基合成路線不僅具有較少的合成步驟，而且原子經(jīng)濟(jì)性高，能夠顯著提高成本競(jìng)爭(zhēng)力、降低能耗。

本文根據(jù)所用原料的不同，綜述了近年來(lái)較為常見的通過催化官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)合成環(huán)己胺的方法，包括苯胺催化氫化法、硝基苯催化氫化法、環(huán)己醇還原胺化法、環(huán)己酮還原胺化法、酚類還原胺化法等。介紹了各個(gè)方法所使用的催化體系、反應(yīng)機(jī)理并比較了不同方法的優(yōu)缺點(diǎn)。最后對(duì)環(huán)己胺的發(fā)展前景進(jìn)行展望。

1 環(huán)己胺的主要合成方法

1.1 苯胺催化氫化法

苯胺催化氫化法是目前合成環(huán)己胺最常用的方法之一。一般來(lái)說(shuō)，苯胺催化氫化合成環(huán)己胺具有100%的原子利用率。反應(yīng)機(jī)理如圖1 所示，除環(huán)己胺外，產(chǎn)物中還可能存在二環(huán)己胺和環(huán)己醇等副產(chǎn)物[8]。

圖1 苯胺催化氫化合成環(huán)己胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.1 Reaction mechanism of catalytic hydrogenation of aniline to cyclohexylamine.

由于苯環(huán)的高穩(wěn)定性，苯胺氫化轉(zhuǎn)化使用的催化劑主要是貴金屬基催化劑。Chatterjee 等[9]在超臨界CO2中，使用貴金屬（Pt，Pd，Rh）催化劑將苯胺氫化轉(zhuǎn)化為環(huán)己胺。在80 ℃、8 MPa CO2、4 MPa H2下反應(yīng)6 h，在5%（w）Rh/Al2O3催化劑上苯胺轉(zhuǎn)化率為95%，環(huán)己胺選擇性為93%。在超臨界CO2中的高環(huán)己胺選擇性和高轉(zhuǎn)化頻率（223.3 h-1）表明了CO2擴(kuò)增底物的重要性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CO2與環(huán)己胺相互作用形成固體氨基甲酸，從而提高了環(huán)己胺的選擇性。但由于固體氨基甲酸的沉積導(dǎo)致相分離，苯胺的轉(zhuǎn)化率顯著降低。該催化體系以CO2為加氫“替代”媒介，避免了傳統(tǒng)氫化過程中氨和/或有機(jī)溶劑的使用。然而高達(dá)12 MPa 的反應(yīng)壓力，無(wú)疑會(huì)增加安全問題。Cao 等[10]制備了具有Lewis 酸堿對(duì)的Ru0-Ruδ+/CeO2催化劑。在100 ℃、2 MPa H2下反應(yīng)200 min，苯胺轉(zhuǎn)化率為95%，環(huán)己胺選擇性大于99%。環(huán)己胺的高選擇性主要?dú)w功于Lewis 酸堿位點(diǎn)在CeO2上的共存[11]。酸性載體上吸附的相鄰胺分子可能會(huì)發(fā)生縮合反應(yīng)[12]。而在CeO2上，具有Lewis 酸性位點(diǎn)的Ce 原子被表面或內(nèi)部的堿性氧位點(diǎn)所包圍（甚至被氧空位所增強(qiáng)），形成“酸性位點(diǎn)分離”，有效地抑制了胺的縮合反應(yīng)。該催化劑對(duì)不同官能團(tuán)取代的芳胺和雜芳烴的氫化表現(xiàn)出較高適用性，相應(yīng)的胺收率為80%～99%。非貴金屬Ni 基催化劑[13]和Co 基催化劑[14]在苯胺的氫化中應(yīng)用廣泛。但這些催化劑通常表現(xiàn)出較差的選擇性和低穩(wěn)定性。Murugesan 等[15]使用廉價(jià)的焦甲酸（PMA）和哌嗪（PZ）連接劑制備了Co 基配位聚合物并將其組裝在SiO2上，得到了特定的Co納米催化劑（Co-PMA- @SiO2-800）并用于苯胺的催化氫化反應(yīng)。在135 ℃、5 MPa H2下反應(yīng)24 h，環(huán)己胺收率為90%。該催化劑對(duì)取代和功能化芳烴和酚及多環(huán)芳烴的氫化反應(yīng)具有普遍適用性。目前，雖然已開發(fā)了一系列的催化劑用于苯胺的催化氫化，但是苯環(huán)的穩(wěn)定性使得大多數(shù)催化體系的反應(yīng)條件較為苛刻，需要高溫、高壓、較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間等。因此，開發(fā)在溫和條件下實(shí)現(xiàn)苯胺加氫制環(huán)己胺的非貴金屬催化體系將是未來(lái)研究的主要任務(wù)。

1.2 硝基苯催化氫化法

硝基苯一鍋法催化氫化生成環(huán)己胺的過程結(jié)合多種化學(xué)轉(zhuǎn)化，但無(wú)需進(jìn)行苯胺的分離和純化，經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便。硝基基團(tuán)強(qiáng)烈的吸電子作用導(dǎo)致硝基苯的芳環(huán)缺電子[16]。因此，硝基苯的芳環(huán)與金屬的配位性較弱[17]。相比之下，硝基具有很強(qiáng)的配位性[18]。所以硝基苯中的硝基具有很強(qiáng)的先氫化傾向（圖2，路徑A/B）；當(dāng)然，芳環(huán)也可先被氫化（圖2，路徑C/D）[19-20]。相比于苯胺的直接氫化，硝基苯氫化的反應(yīng)路徑更為復(fù)雜，涉及多條反應(yīng)路徑，可能生成亞硝基苯、苯基羥胺和氫化偶氮苯等多種副產(chǎn)物[21]。

圖2 硝基苯催化氫化合成環(huán)己胺的反應(yīng)路徑Fig.2 Reaction pathway of catalytic hydrogenation of nitrobenzene to cyclohexylamine.

Tomkins 等[22]制備出碳納米管（CNT）負(fù)載的催化劑Pu/CNT 和Pt/CNT，將兩種催化劑以Pt/Ru摩爾比5∶95 混合，在140 ℃、10 MPa H2下反應(yīng)0.4 h，硝基苯轉(zhuǎn)化率為100%，環(huán)己胺選擇性高達(dá)92%。使用催化劑混合物而不是雙金屬催化劑，可避免相分離和其中一種金屬遷移到雙金屬粒子的表面。許多研究發(fā)現(xiàn)，特定的添加劑可抑制硝基苯催化氫化合成環(huán)己胺反應(yīng)過程中副產(chǎn)物的形成，但機(jī)理尚不清楚[19，23]。Li 等[21]系統(tǒng)研究了添加劑對(duì)Ru/活性炭催化劑催化硝基苯加氫反應(yīng)的影響。通過加入堿金屬氫氧化物、亞硝酸鹽和硝酸鹽，90 ℃、6 MPa H2條件下反應(yīng)50 min，環(huán)己胺的選擇性從85.4%提高到100%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同添加劑對(duì)副反應(yīng)的抑制實(shí)質(zhì)上是氫氧根離子的作用。理論計(jì)算進(jìn)一步表明，堿金屬氫氧化物通過降低環(huán)己胺的吸附能來(lái)降低烯胺加氫的能壘，釋放出更多的活性位點(diǎn)，有利于芳基的加氫。環(huán)己胺更容易從活性位點(diǎn)解吸，從而阻止它與亞胺的反應(yīng)。Chaudhari等[24]報(bào)道Pd0.5Ru0.5-聚乙烯吡咯烷酮（PVP）催化劑在溫和反應(yīng)條件下催化硝基苯加氫一鍋法合成環(huán)己胺。在100 ℃、2 MPa H2下反應(yīng)6 h，硝基苯轉(zhuǎn)化率為99%，環(huán)己胺收率為92%。催化劑重復(fù)使用3 次后，催化活性無(wú)明顯下降。在優(yōu)化條件下，Pd0.5Ru0.5-PVP 對(duì)多種官能團(tuán)取代的硝基苯具有較高的氫化活性，相應(yīng)的胺收率為60%～75%。C3N4是一種特殊的摻氮碳材料，氮物種不僅提供了金屬配位環(huán)境，而且含有豐富的堿性位點(diǎn)可抑制副反應(yīng)[25]。Wu 等[26]將Ru，Pd 納米顆粒錨定在C3N4上，制備了具有Ru 和Pd 雙活性位點(diǎn)和堿性N 位點(diǎn)的1.5%（w）Ru-1.5%（w）Pd/C3N4-空氣催化劑并用于硝基芳烴在溫和條件下連續(xù)加氫生成環(huán)己胺。在80 ℃、3 MPa H2下反應(yīng)3 h，硝基苯轉(zhuǎn)化率為100%，環(huán)己胺選擇性為96.8%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Pd 是硝基加氫的主要活性金屬，而Ru 是苯環(huán)加氫的主要活性金屬。同時(shí)，相應(yīng)的非優(yōu)勢(shì)金屬增強(qiáng)了H2的活化和解離，從而顯著提高了催化活性。催化劑循環(huán)實(shí)驗(yàn)表明，在8 次循環(huán)中，硝基苯保持100%的轉(zhuǎn)化率，環(huán)己胺的選擇性從最初的95.2%下降至87.3%。使用后催化劑的TEM 照片顯示，這種輕微的催化劑活性下降可歸因于催化劑邊緣的小部分金屬納米粒子團(tuán)聚。Ru-Pd 催化劑的優(yōu)異性能可歸功于Ru-Nx和Pd-Nx在納米顆粒上的高度分散和Ru-Pd 與C3N4-空氣之間強(qiáng)烈的金屬-載體相互作用，抑制了活性金屬的團(tuán)聚，從而維持催化活性。該催化體系完全避免了堿性添加劑的使用，對(duì)環(huán)境友好。Lu 等[27]在摻雜0.3%（w）Rh的10%（w）Ni/生物碳（CSC）催化劑上采用硝基苯一鍋法高選擇性液相加氫生成環(huán)己胺，在140 ℃、3.5 MPa H2下，添加40 mg 氫氧化鋰，反應(yīng)6 h，硝基苯轉(zhuǎn)化率為100%，環(huán)己胺選擇性為91.6%。0.3%（w）Rh-10%（w）Ni/CSC 催化劑重復(fù)使用6次后，催化活性無(wú)明顯下降。此外，該催化劑對(duì)一系列取代硝基苯的氫化反應(yīng)具有催化活性，相應(yīng)的胺收率為72.9%～94.4%。環(huán)己胺的高選擇性歸因于加入的堿性添加劑（氫氧化鋰）中和了碳載體表面的酸性位點(diǎn)，抑制胺類中間體在載體上的強(qiáng)吸附。Lu 等[28]采用微波加熱法制備了生物碳負(fù)載的Ni 基催化劑（10%（w）Ni/CSC），用于硝基苯選擇性加氫生成環(huán)己胺。在200 ℃、2.0 MPa H2下反應(yīng)4 h，硝基苯轉(zhuǎn)化率為100%，環(huán)己胺收率為96.7%。催化劑可重復(fù)使用6 次，且無(wú)明顯活性損失。催化劑對(duì)多種官能團(tuán)取代的硝基苯具有較高的氫化活性，相應(yīng)的胺收率為78.3%～96.7%。該催化體系完全避免了Rh 等貴金屬的使用和堿性添加劑的加入，但200 ℃反應(yīng)溫度，無(wú)疑給工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。

綜上所述，目前關(guān)于硝基苯催化氫化的研究主要集中在貴金屬Ru 基和Ni 基催化劑。金屬Ru 和Ni 的作用是有限的，通常需要添加第二金屬或堿性添加劑來(lái)提高硝基苯的轉(zhuǎn)化率和環(huán)己胺的選擇性。然而，雙金屬的使用增加了反應(yīng)成本，添加劑在提高環(huán)己胺的選擇性的同時(shí)也抑制了催化劑的活性。非貴金屬Ni 基催化劑通常需要與較高的反應(yīng)溫度（200 ℃）相結(jié)合。因此開發(fā)高活性和高選擇性的且無(wú)添加劑的新型非貴金屬催化體系將是未來(lái)研究的主要目標(biāo)。

1.3 環(huán)己酮還原胺化法

羰基化合物的還原胺化具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和和底物來(lái)源廣泛等優(yōu)點(diǎn)[29-30]。因此，在制藥工業(yè)中至少有四分之一的C—N 鍵通過還原胺化反應(yīng)形成[31-32]。環(huán)己酮的還原胺化反應(yīng)機(jī)理如圖3 所示[33]：1）氨對(duì)羰基親核攻擊，形成亞胺中間體，2）亞胺中間體進(jìn)一步氫化生成環(huán)己胺。H2是環(huán)己酮還原胺化中最常用的氫源，因?yàn)镠2的存在可減少金屬氮化物的形成，并幫助維持催化劑的活性[34-35]。

圖3 環(huán)己酮還原胺化合成環(huán)己胺的反應(yīng)機(jī)理[33]Fig.3 Reaction mechanism of reductive amination of cyclohexanone to cyclohexylamine[33].

均相催化體系具有明顯的缺陷性，如催化劑回收困難、使用添加劑和配體及苛刻的反應(yīng)條件（4.0 ～6.5 MPa H2和120 ～135 ℃）[36-38]。對(duì)于非均相催化劑，目前已經(jīng)研究了Ru，Co，Cu，Ni基催化劑等催化環(huán)己酮的還原胺化反應(yīng)。Xie 等[29]以天然存在的植物酸為可再生前體，制備了磷酸鈦（TiP）負(fù)載的Ru 納米催化劑（Ru/TiP-100），并用于常溫下酮的還原胺化反應(yīng)。在30 ℃、1.4 MPa H2、0.6 MPa NH3下反應(yīng)6 h，環(huán)己酮轉(zhuǎn)化率為100%，環(huán)己胺收率為97%。此外，底物拓展實(shí)驗(yàn)表明超過20 多種羰基化合物均可在優(yōu)化條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺，收率為83%～98%。催化劑的高活性歸因于Ru 物種上適宜的電子密度可平衡加氫過程中H2的活化和中間體（亞胺和Schiff 堿）的解吸。同時(shí)，Ru/TiP-100 相對(duì)較高的酸度可促進(jìn)原位生成的亞胺和Schiff 堿中的C=N 基團(tuán)轉(zhuǎn)化為所需的伯胺。Qin 等[39]在固定床反應(yīng)器中研究了Cu-Cr-La/γ-Al2O3催化劑對(duì)環(huán)己酮與氨的還原胺化反應(yīng)的影響。在180 ℃、3 MPa H2下，環(huán)己酮的轉(zhuǎn)化率為99.0%，環(huán)己胺的選擇性達(dá)到83.9%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在固定床反應(yīng)器中加入氨可明顯提高環(huán)己胺的選擇性。分子篩的加入可通過去除水來(lái)極大地促進(jìn)環(huán)己胺的形成。與簡(jiǎn)單的加氫化反應(yīng)不同，酮的還原胺化要求催化劑能夠在過量的氨或胺的存在下發(fā)生，這些氨或胺通常強(qiáng)烈吸附在金屬催化劑上，導(dǎo)致催化劑中毒[40]。因此，催化劑的穩(wěn)定性是催化劑研究的重點(diǎn)。Zhang 等[41]利用簡(jiǎn)單的共沉淀法制備了Ni1Al 納米催化劑，并將其應(yīng)用于羰基化合物的還原胺化。以環(huán)己酮為底物，在100℃、2 MPa H2下反應(yīng)1 h，環(huán)己胺收率為97%。Ni1Al 催化劑由于良好的抗燒結(jié)和抗氧化性能，在連續(xù)流反應(yīng)器中也表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，在200 h 內(nèi)保持90%以上的胺收率。TEM，H2-TPD，NH3-TPD 等表征結(jié)果顯示，Ni0納米顆粒的良好分散性與表面豐富的酸性位點(diǎn)的協(xié)同作用是Ni1Al 催化劑具有高性能的主要原因。此外，在80 ～100℃和1 ～2 MPa H2的溫和條件下，該催化劑對(duì)多種醛和酮的還原胺化具有較高的催化活性，目標(biāo)胺收率為91%～99%。Zheng 等[42]通過金屬有機(jī)框架ZIF-67 制備了Co@C-N（800）催化劑。在35 ℃、1.4 MPa H2、0.6 MPa NH3條件下反應(yīng)6 h，環(huán)己胺收率為99%。該催化劑可至少重復(fù)使用5 次而沒有明顯的活性損失。此外，Co@C-N（800）催化劑具有良好的磁性，可很容易地用磁鐵快速分離。除了使用非貴金屬催化劑和較低的反應(yīng)溫度外，該催化劑的另一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是適用30 多種不同取代基的羰基化合物在低溫下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。表征結(jié)果顯示，該催化劑由石墨烯封裝的Co 納米顆粒和原子分散的Co-Nx位點(diǎn)組成。Co 納米顆粒促進(jìn)了加氫反應(yīng)，而Co-Nx位點(diǎn)作為酸性位點(diǎn)激活中間體（Schiff 堿）的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

綜上所述，環(huán)己酮的還原胺化法具有工藝綠色、原子經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)點(diǎn)。尤其是非均相催化體系，由于反應(yīng)條件溫和、收率高且催化劑易于回收利用，從而具有較高的應(yīng)用價(jià)值。然而，環(huán)己酮還原胺化過程中過量的氨對(duì)催化劑的活性產(chǎn)生了極大的抑制作用。單原子催化由于具有明確的活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)和最大化的金屬原子利用而成為非均相催化的前沿[43]。未來(lái)研究可嘗試制備非貴金屬單原子催化劑，在提高催化劑穩(wěn)定性的同時(shí)有望得到高環(huán)己胺收率。

1.4 環(huán)己醇還原胺化法

環(huán)己醇的催化胺化遵循借氫法的基本步驟[44]：1）環(huán)己醇脫氫生成環(huán)己酮；2）環(huán)己酮與氨加成-消除生成環(huán)己亞胺；3）環(huán)己亞胺被從醇中提取的氫迅速還原生成環(huán)己胺（圖4）。由于形成的環(huán)己胺具有更強(qiáng)的親核性，反應(yīng)過程中易生成二環(huán)己胺[45]。如果反應(yīng)溫度過高（高于 200 ℃）環(huán)己胺還可能進(jìn)一步脫氫生成苯胺[46]。此外，由于醇脫氫的速率較慢，醇胺化過程通常反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)（大于24 h）[47-48]。

圖4 環(huán)己醇還原胺化合成環(huán)己胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.4 Reaction mechanism of reductive amination of cyclohexanol to cyclohexylamine.

均相催化體系已被報(bào)道用于醇的還原胺化，主要包括Co 配合物[49]、Ru 基配合物[50]、Ir 基配合物[51]。然而，此類催化劑對(duì)環(huán)己胺的選擇性不高。此外，多數(shù)催化劑或配體對(duì)空氣或水分不穩(wěn)定，導(dǎo)致催化劑回收困難。基于這些原因，醇胺化的非均相催化體系得到了廣泛的研究。其中，Ni 基催化劑具有較大的可用性和低經(jīng)濟(jì)成本，且對(duì)環(huán)己胺具有較高的選擇性，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。Shimizu 等[52]研究表明，Ni/Al2O3是醇胺化成伯胺的首選催化劑。在無(wú)外加氫源的條件下，160 ℃下反應(yīng)28 h，環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率為96%，環(huán)己胺收率可達(dá)到96%。環(huán)己胺選擇性高達(dá)100%，但有毒且高沸點(diǎn)（144 ℃）的鄰二甲苯溶劑對(duì)環(huán)境并不友好。此外，由于羥基的存在，醇在鄰二甲苯中的溶解度受到限制。Qi 等[53]研究了Raney Ni，Ni/Al2O3，Ni/C 三種催化劑在水中和低沸點(diǎn)溶劑中將環(huán)己醇轉(zhuǎn)化為環(huán)己胺。研究發(fā)現(xiàn)堿、氫、溶劑和載體都會(huì)影響催化劑的活性。在水中，三種催化劑在高溫（160 ～180 ℃）及堿和氫存在下，均得到了85%以上的環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率和90%以上的環(huán)己胺選擇性。在四氫呋喃和環(huán)己烷中，Ni/Al2O3的催化活性高于Ni/C。而在氨水中，Ni/C 的催化活性高于Ni/Al2O3。由此可見，溶劑對(duì)催化劑的催化活性有極大的影響。Tong 等[54]制備出1%（w）Pt-1%（w）Co/CeO2催化劑，用于醇的借氫胺化。在180 ℃下反應(yīng)8 h，環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率大于99%，環(huán)己胺收率為73.1%。而在1%（w）Pt/CeO2催化劑上環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率大于99%，環(huán)己胺收率僅為32.2%。在優(yōu)化條件下，1%（w）Pt-1%（w）Co/CeO2催化劑對(duì)伯醇、仲醇和苯甲醇的催化活性一般，相應(yīng)伯胺收率為53.0%～57.0%。Wei 等[55]制備了水滑石衍生的NiCu/MgAlO 合金催化劑，并用于在固定床反應(yīng)器中催化環(huán)己醇還原胺化合成環(huán)己胺，在170 ℃下運(yùn)行300 h 后，仍保持98%的環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率和95%的環(huán)己胺收率。在140 ～210 ℃范圍內(nèi)，NiCu/MgAlO 對(duì)各種一系列環(huán)脂肪醇（酮）和鏈脂肪醇或酮的胺化反應(yīng)具有較高活性，目標(biāo)胺收率為45.6%～99.8%。模擬計(jì)算結(jié)果表明，在NiCu 合金催化劑中，Ni 是環(huán)己醇的脫氫活性位點(diǎn)，Cu 是環(huán)己亞胺的加氫活性位點(diǎn)。NiCu/MgAlO 催化劑的超高活性和穩(wěn)定性歸因于具有高分散和均勻粒徑（約4 nm）的Ni-Cu 合金納米顆粒。NiCu/MgAlO的高穩(wěn)定性，使其具有廣闊的工業(yè)應(yīng)用潛力。

綜上所述，環(huán)己醇的還原胺化反應(yīng)具有底物來(lái)源廣泛、原子經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)點(diǎn)。雖然基于過渡金屬的多用途非均相催化劑已經(jīng)被開發(fā)出來(lái)，但它們只在特定的底物范圍內(nèi)才有效，且高溫（高于140 ℃）是必要的。水是最綠色的溶劑，但是目前為止非貴金屬在水中催化醇胺化的活性均不理想。因此，開發(fā)具有高穩(wěn)定性且對(duì)于醇底物具有較大適用范圍的催化劑，將是該方法未來(lái)的主要研究任務(wù)。

1.5 酚類還原胺化法

木質(zhì)素是一種天然酚類聚合物，是自然界中唯一大量可用且可再生的生物質(zhì)資源。苯酚、愈創(chuàng)木酚、二苯醚是木質(zhì)素常見的模型化合物。由于木質(zhì)素易于還原，被認(rèn)為是合成環(huán)己胺的潛在結(jié)構(gòu)單元。同時(shí)，親電的C=O 在交叉偶聯(lián)領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，促進(jìn)了酚與不同親核試劑直接偶聯(lián)的可能[56]。因此，木質(zhì)素衍生的酚類化合物還原胺化合成環(huán)己胺是一條有潛力的綠色可持續(xù)工藝路線。而且環(huán)己胺具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，也是從木質(zhì)素中獲得凈利潤(rùn)最高的化學(xué)品[57]。由于木質(zhì)素模型化合物的固有性質(zhì)，酚類化合物一鍋法直接催化胺化通常需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間（12 ～24 h），且催化效率不理想，易產(chǎn)生多種副產(chǎn)物（圖5）[58]。

圖5 苯酚還原胺化合成環(huán)己胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.5 Reaction mechanism of reductive amination of phenol to cyclohexylamine.

目前，關(guān)于酚類化合物一鍋法催化胺化的研究主要集中在Rh 基和Pd 基催化劑上。Tomkins等[59]以H2為氫源，探索了苯酚還原胺化的不同貴金屬催化劑。在相同的反應(yīng)條件下，Pd/C，Pt/C，Rh/C 催化劑對(duì)環(huán)己胺的選擇性由小到大順序?yàn)镻d/C

圖6 Raney Ni 催化劑上愈創(chuàng)木酚還原胺化合成環(huán)己胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.6 Reaction mechanism of reductive amination of guaiacol to cyclohexylamine over Raney Ni catalyst.

綜上所述，木質(zhì)素模型化合物及其衍生物一鍋法催化胺化研究取得了重大突破。但由于木質(zhì)素模型化合物的結(jié)構(gòu)特性[64]，催化胺化發(fā)展仍舊緩慢。Ni基催化劑在苯酚的還原胺化顯示出高催化活性，但催化劑穩(wěn)定性一般。因此，開發(fā)一種低負(fù)載、高活性、高選擇性、對(duì)底物和氮源耐受性強(qiáng)的非貴金屬催化體系，是木質(zhì)素基胺化合成環(huán)己胺的重要目標(biāo)；有機(jī)溶劑（如甲苯、二甲苯）是酚類化合物還原胺化常用的溶劑，但這些溶劑往往是有毒的，如果大量使用，會(huì)造成嚴(yán)重的環(huán)境影響。使用水作為綠色溶劑不但可降低反應(yīng)成本，還可大大降低有機(jī)溶劑造成的毒性和環(huán)境污染。鑒于某些胺化反應(yīng)可在氣相或無(wú)溶劑條件下有效進(jìn)行，開發(fā)木質(zhì)素底物的綠色溶劑或無(wú)溶劑胺化體系對(duì)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義；H2和甲酸鈉是酚類還原胺化法常用的氫源，但是氫分子的運(yùn)輸、儲(chǔ)存和操縱可能存在嚴(yán)重的安全性問題。甲酸鈉的使用會(huì)產(chǎn)生大量CO2。從安全和環(huán)保生產(chǎn)的角度來(lái)看，開發(fā)其他綠色氫源（如醇和水），可有助于提高生產(chǎn)的可持續(xù)性，并提高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；環(huán)己胺具有較強(qiáng)的親核性，很容易繼續(xù)反應(yīng)生成仲胺，因此一個(gè)具有比環(huán)己胺更強(qiáng)親核性的氮源（如水合肼），對(duì)提高環(huán)己胺的選擇性也非常重要。

2 其他合成方法

硝基環(huán)己烷催化氫化法通常需要高溫高壓及貴金屬催化劑（Au，Pd，Pt）[65-67]來(lái)確保反應(yīng)順利進(jìn)行，且硝基環(huán)己烷原料不易得。氯代環(huán)己烷催化氨解極易發(fā)生過烷基化反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)生伯胺、仲胺和叔胺及季銨鹽的混合物[68]，通常需要過量的氨抑制該副反應(yīng)。此外，反應(yīng)生成物中有HCl，對(duì)設(shè)備有腐蝕性。環(huán)己烯直接胺化法需要較為苛刻的反應(yīng)條件（10.5 MPa H2、280 ℃），且環(huán)己胺收率非常低（4.3%）[69]。苯與羥胺一鍋法合成，以強(qiáng)致癌性的苯為底物，因此并不常用[70]。上述方法經(jīng)濟(jì)性較低，并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

苯胺催化氫化法、硝基苯催化氫化法、環(huán)己醇還原胺化法、環(huán)己酮還原胺化法、酚類還原胺化法和其他方法的環(huán)己胺合成工藝各有優(yōu)劣。相較而言，盡管酚類還原胺化法面臨反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻的缺陷，但可再生的起始原料、較少的合成步驟和良好的環(huán)己胺收率，仍舊使其具有較大的工業(yè)化潛力。雖然環(huán)己胺合成研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但實(shí)現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用仍然面臨不小的挑戰(zhàn)，在未來(lái)的研究中應(yīng)該著重關(guān)注以下幾個(gè)方面：1）苯胺和硝基苯的催化氫化法都具有較高的原子利用率，苯環(huán)的高穩(wěn)定性使得苯胺和硝基苯的催化氫化主要集中于貴金屬催化劑，但地球上貴金屬儲(chǔ)存有限，且價(jià)格昂貴。氫化過程中有毒的偶氮苯及其衍生物的形成仍然是一個(gè)很大的缺點(diǎn)。因此，需要開發(fā)一種具有高活性、高選擇性和高穩(wěn)定性的新型催化劑，尤其是非貴金屬催化劑，從而提高環(huán)己胺的選擇性。2）環(huán)己酮和環(huán)己醇的還原胺化法都具工藝綠色環(huán)境友好的特點(diǎn)，理論上都以產(chǎn)生水為副產(chǎn)物。尤其是醇的還原胺化可不依靠外加氫源，避免了對(duì)氫供體的依賴，具有更高的原子經(jīng)濟(jì)性。但是醇酮的還原胺化通常需要過量氨來(lái)提高環(huán)己胺的選擇性，這無(wú)疑給催化劑的穩(wěn)定性帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。因此發(fā)展高穩(wěn)定性的催化劑是這兩種方法未來(lái)發(fā)展的主要目標(biāo)。3）由于生物基分子來(lái)源于生物質(zhì)衍生的碳水化合物，未來(lái)的研究重點(diǎn)可轉(zhuǎn)向直接以生物基碳水化合物，甚至木質(zhì)纖維素生物質(zhì)，作為合成環(huán)己胺的起始材料。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵是設(shè)計(jì)創(chuàng)新的集成過程，將碳水化合物高效轉(zhuǎn)化為平臺(tái)分子，并隨后有效地促進(jìn)生物基分子還原胺化為環(huán)己胺。