李 莉 祝傳海

“要成為一名優(yōu)秀的科學(xué)家，首先應(yīng)該是一名‘藝術(shù)家’”，這句話是清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授馬愷多年致力科研創(chuàng)新的生動注腳。

藥物遞送系統(tǒng)常被比喻為“生物導(dǎo)彈”，可以通過載體制劑將藥物彈頭精準(zhǔn)投遞到病灶，在基因編輯、基因治療、mRNA疫苗、靶向藥物遞送等前沿醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮著不可或缺的關(guān)鍵作用。新型藥物遞送系統(tǒng)是新一代生物醫(yī)藥發(fā)展過程中亟須解決的關(guān)鍵核心技術(shù)之一。針對這一問題，從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)到美國康奈爾大學(xué)，從美國又回到中國，馬愷堅持著“藝術(shù)家”力求創(chuàng)新和追求差異化發(fā)展的理念和研究思路——十余年來專注于硅基藥物遞送系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化，利用硅基化學(xué)的獨特技術(shù)優(yōu)勢解決傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)的痛點，并針對臨床未被滿足的需求推動臨床轉(zhuǎn)化。多年來，他開展多項臨床轉(zhuǎn)化工作，獲得多項美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的臨床批件；率先將超小尺寸硅基納米醫(yī)藥推進I期和Ⅱ期臨床試驗，用于術(shù)中成像和實體腫瘤靶向治療。目前已有數(shù)十項專利成果成功實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。回到國內(nèi)，他希望與團隊一起攜手開展新一代差異化藥物遞送技術(shù)的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化，助力我國在前沿生物醫(yī)藥領(lǐng)域的彎道超車。

蛻變——從物理到生物醫(yī)藥的科研之路

“21世紀(jì)是生物的世紀(jì)”“21世紀(jì)是納米的世紀(jì)”，類似的判斷至今仍影響廣泛。

事實上，馬愷從小喜歡的是物理，高中畢業(yè)后，他毅然報考了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)（以下簡稱“中科大”）物理系，并在本科4年的時間里打下了堅實的數(shù)理基礎(chǔ)。也正是這一基礎(chǔ)，構(gòu)成了他未來專注科研的一個獨特優(yōu)勢。

2009年，本科畢業(yè)的馬愷選擇前往美國康奈爾大學(xué)攻讀材料科學(xué)與工程系博士學(xué)位，并最終確定以生物材料作為自己的研究方向。巧合的是，他與夫人同是中科大畢業(yè)的校友，在他攻讀物理學(xué)的時候，夫人讀的是生物學(xué)。兩人共同前往美國康奈爾大學(xué)后，夫人在分子生物學(xué)和基因編輯領(lǐng)域向著醫(yī)藥領(lǐng)域繼續(xù)耕耘，馬愷也逐漸從生物材料學(xué)研究偏向醫(yī)藥領(lǐng)域。二人在生活中“夫唱婦隨”，科學(xué)研究上也“殊途同歸”。

中科大給了馬愷心無雜念讀書研究的空間，康奈爾大學(xué)略微閉塞的環(huán)境，同樣讓他能夠心無雜念專心做科研。赴美讀博1年后，馬愷就與美國食品藥品監(jiān)督管理局“打上了交道”，且迅速找到了自己的科研方向。

馬愷

在康奈爾大學(xué)，馬愷完成了自己在科研細分領(lǐng)域的一次次創(chuàng)新，實現(xiàn)了諸多基礎(chǔ)科學(xué)問題的突破，屬于他的榮譽和機遇也接踵而至：2012年獲美國康奈爾大學(xué)杰出助教榮譽；2013年成為美國國家自然科學(xué)基金資助的青年科學(xué)家；2014年開始，他有關(guān)超小硅氧體生物材料的科研成果就已經(jīng)開始轉(zhuǎn)化臨床應(yīng)用，并獲得美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的資助。相關(guān)成果作為支撐推動了紀(jì)念斯隆凱特琳-康奈爾癌癥納米醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化中心的成立。2015年，馬愷拿到博士學(xué)位，并獲得美國康奈爾大學(xué)卓越博士生研究獎。此后他在美國康奈爾大學(xué)和紀(jì)念斯隆凱特琳-康奈爾癌癥納米醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化中心從事博士后研究，繼續(xù)加快推進超小硅氧體生物材料的科研成果轉(zhuǎn)化。

在2018年馬愷以第一作者身份發(fā)表于《自然》雜志上的一篇論文中，他和團隊在硅氧體生物材料的研發(fā)應(yīng)用研究中創(chuàng)造了多個首次，如首次發(fā)現(xiàn)硅氧體可以和表面活性劑膠束自發(fā)組裝形成正十二面體的類病毒精巧結(jié)構(gòu)；首次用冷凍電子顯微鏡單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)來表征無機納米材料等。同時，他們創(chuàng)造發(fā)明的這一套新型硅氧體合成和修飾化學(xué)系統(tǒng)，首次實現(xiàn)了超小硅氧體生物材料的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）宏量合成。經(jīng)過幾年的努力后，馬愷和團隊還首次將這一材料應(yīng)用推向臨床應(yīng)用，并獲得了6個臨床批件。如今，進展最快的已進入Ⅱ期臨床試驗，居于世界前沿。

在馬愷的科研道路上，兩位導(dǎo)師起到了關(guān)鍵的引導(dǎo)作用。本科導(dǎo)師俞書宏院士是馬愷學(xué)術(shù)思維的奠基人，俞書宏告訴馬愷，其實做科研很簡單，就是要多讀論文、多思考、多做實驗。多讀論文，才能了解最前沿的知識體系；多思考，意味著需要大膽提出構(gòu)想并仔細計劃好實驗的步驟；多做實驗，才能去驗證和改進你的一些構(gòu)想。

而在美國康奈爾大學(xué)的博士生導(dǎo)師同樣給予了馬愷很大的幫助。讀博期間，烏爾里希·維斯納（Ulrich Wiesner）教授就如何做好科研與他多次展開語重心長的對話，引導(dǎo)他走向正確的科研道路。在學(xué)習(xí)的前兩年，導(dǎo)師對馬愷提出的要求是——注重培養(yǎng)自己解決問題的能力。到了第三年，導(dǎo)師又告訴他說：“我覺得你解決問題的能力已經(jīng)有了，但要想成為一名優(yōu)秀的科學(xué)家，還要有發(fā)現(xiàn)問題的能力，這比解決問題更難。”隨著研究走向另一重境界，馬愷逐漸意識到，越是深入，自己越需要有更多的閱歷，了解更多的東西，才能去發(fā)現(xiàn)問題。

清華企業(yè)家協(xié)會美東分會領(lǐng)航計劃活動留影，馬愷（右二）任紐約創(chuàng)業(yè)組組長

在導(dǎo)師的引領(lǐng)下，馬愷針對傳統(tǒng)藥物遞送技術(shù)的缺陷，研發(fā)了一個硅氧體藥物遞送平臺，利用新型硅氧體溶膠凝膠化學(xué)體系，突破了傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)在靶向特異性方面的缺陷，實現(xiàn)對小分子藥物、多肽分子、診療核素和熒光染料分子診療基團的大容量精準(zhǔn)體內(nèi)遞送。2017年，依托與導(dǎo)師及其團隊的有關(guān)研究成果，馬愷作為聯(lián)合創(chuàng)始人在美國創(chuàng)立了易達生物技術(shù)公司（Elucida Oncology），并擔(dān)任公司首席技術(shù)官，領(lǐng)導(dǎo)公司技術(shù)平臺的搭建和臨床轉(zhuǎn)化。在很短的時間里，公司就完成了數(shù)輪融資。在此期間，馬愷還兼任美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心訪問科學(xué)家。

一起創(chuàng)業(yè)之后，導(dǎo)師又對馬愷提出了第三個要求。他說，其實一個人的成功不僅要看業(yè)務(wù)能力，還要看視野和格局，以及持之以恒的精神。而最令馬愷記憶深刻的就是導(dǎo)師的那句話：“要成為一名優(yōu)秀的科學(xué)家，首先應(yīng)該是一名‘藝術(shù)家’。要有藝術(shù)家創(chuàng)新的靈魂，才能把科研做好。”“要開展創(chuàng)造性的工作，而不是復(fù)制或簡單跟隨前人的路”，在美國多年創(chuàng)業(yè)的過程中，馬愷堅守這一信念。幸運的是，他一路遇到了許多“貴人”，不少前輩都就如何實現(xiàn)科研轉(zhuǎn)化的問題，給他提供了中肯建議。

博士畢業(yè)7年，馬愷實現(xiàn)了轉(zhuǎn)變——學(xué)會了如何從產(chǎn)業(yè)角度來看待一個新的技術(shù)，學(xué)會了如何將技術(shù)從實驗室推向臨床轉(zhuǎn)化，學(xué)會了如何統(tǒng)籌資源運營一個團隊……聚焦臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)落地，他和公司將多項基于新型生物材料的藥物遞送系統(tǒng)和醫(yī)學(xué)影像探針推進I、Ⅱ期人體臨床試驗。一步一個腳印，他們將研究搬下象牙塔惠及人類健康的夢想離得越來越近。

回國——填補生物醫(yī)藥材料領(lǐng)域空白

13年的海外生涯，馬愷實現(xiàn)了自己在家庭、事業(yè)上的“三級跳”，完成了自己在科研領(lǐng)域的一次次創(chuàng)新突破，他相繼與妻子在美國結(jié)婚生子，購房置業(yè)。隨著易達生物技術(shù)公司不斷取得新的技術(shù)突破，融資已過億美元。

就在馬愷生活穩(wěn)定美滿、事業(yè)高歌猛進之際，他卻做出了一個令美國的導(dǎo)師、同學(xué)、朋友紛紛感到不可思議的決定——回國。他們認為這是一個完全不合理的選擇，但對于馬愷和妻子來說，這或許就是中科大“紅專并進，理實交融”的校訓(xùn)在無形中影響著他們。盡管出國多年，但他們?nèi)杂幸活w“赤子之心”，身在異國卻從未忘記自己是一個中國人的身份，希望自己的技術(shù)在中國發(fā)光發(fā)熱。

在朋友的推薦下，馬愷與清華大學(xué)取得了聯(lián)系，并展開了回國任教發(fā)展的溝通。事實上，早在2018年，他就參加了清華企業(yè)家協(xié)會美國分會的領(lǐng)航計劃，并成為美東分會紐約創(chuàng)業(yè)組的組長。這是一個清華校友企業(yè)家?guī)椭贻p企業(yè)家的交流培養(yǎng)項目，在一年的活動中，他結(jié)識了很多杰出的清華校友，感受到了清華人“自強不息，厚德載物”的品質(zhì)。“那段時間我正在考慮回國的選項，清華企業(yè)家協(xié)會也給了我很多到清華大學(xué)任教和做研究的動力。”馬愷說。

2022年，在易達生物技術(shù)公司度過早期創(chuàng)業(yè)最艱難的幾年，步入穩(wěn)定發(fā)展期后，馬愷踐行初心，實現(xiàn)了自己回國的愿望——前往清華大學(xué)（以下簡稱“清華”）任教。清華打動馬愷的一點是，溝通過程中他了解到，清華不僅看論文的質(zhì)量，更看重成果的落地，以真正解決臨床難題為目標(biāo)，為社會造福，而這與他在美國想做和在做的事情完全契合。

一直以來，與西方發(fā)達國家相比，我國在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有原創(chuàng)性、差異化的研究還相對較少，馬愷希望，通過自己在生物材料領(lǐng)域的研究和臨床轉(zhuǎn)化經(jīng)驗，研發(fā)屬于中國的具有國際競爭力的差異化新型藥物遞送系統(tǒng)。

硅氧體具有優(yōu)良的生物相容性，普遍存在于生命體中（如硅藻等海洋生物），并被廣泛應(yīng)用于食品添加劑和化妝品。同時，硅氧體具有豐富的化學(xué)多樣性，單位表面積可以供價偶聯(lián)多個功能基團，是極佳的藥物遞送系統(tǒng)載體材料。馬愷計劃在此前工作的基礎(chǔ)上，研發(fā)新一代硅基藥物遞送系統(tǒng)，利用其獨特的物化性質(zhì)，突破傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)在藥物裝載量、組織滲透率、遞送效率、生物屏障穿越、制劑穩(wěn)定性、生物分布、遞送精準(zhǔn)度等方面的不足，并針對重大臨床未滿足需求的現(xiàn)狀，致力于實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

朝著目標(biāo)細心布局，馬愷首先瞄準(zhǔn)的是抗體偶聯(lián)藥物。這類藥物將抗體與化學(xué)藥物分子進行連接，利用抗體獨特的靶向性質(zhì)將化學(xué)藥物分子精準(zhǔn)地遞送到病灶，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的特異性殺傷。近年來研究在臨床中取得了巨大成功。然而，目前被廣泛應(yīng)用的抗體偶聯(lián)藥物普遍存在組織滲透性不佳、易產(chǎn)生耐藥性、毒副作用較大、載藥量有限、難以突破血腦屏障等生物屏障的缺陷，很大程度上限制了其臨床有效性和適應(yīng)癥的進一步拓寬。針對這些難題，馬愷計劃在前期工作的基礎(chǔ)上，利用硅氧體生物材料獨特的物理化學(xué)性質(zhì)對傳統(tǒng)抗體偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)和功能進行改造，從而實現(xiàn)傳統(tǒng)技術(shù)難以企及的藥物遞送效率，進而研發(fā)新一代可臨床轉(zhuǎn)化的基于硅氧體生物材料的藥物遞送系統(tǒng)，為藥物的精準(zhǔn)遞送和癌癥的個性化治療提供差異化解決方案。

博士畢業(yè)，馬愷夫婦與女兒的合影

與此同時，馬愷希望能將此遞送系統(tǒng)與醫(yī)學(xué)影像相結(jié)合，利用此平臺的化學(xué)多樣性對造影劑分子進行精準(zhǔn)靶向遞送，從而開發(fā)其在疾病早期診斷、伴隨診斷、術(shù)中成像等方面的應(yīng)用；同時利用技術(shù)的平臺化優(yōu)勢，在同一生物材料平臺框架下，將醫(yī)學(xué)影像探針和藥物遞送系統(tǒng)相結(jié)合，實現(xiàn)診療一體化精準(zhǔn)醫(yī)療。

在此之前，馬愷已將多個硅基納米生物材料實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，應(yīng)用于癌癥的診斷和治療，其安全性和有效性已在人體臨床試驗中得到初步驗證。基于自己在美國長年的工作基礎(chǔ)，他希望能在未來的幾年時間中，將所研成果推進臨床階段，實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)落地，助力中國在新一代生物醫(yī)藥研發(fā)競賽中彎道超車。

未來——培養(yǎng)有家國情懷的年輕科學(xué)家

在美國生物醫(yī)藥領(lǐng)域多年的科研和轉(zhuǎn)化經(jīng)驗讓馬愷認識到，技術(shù)創(chuàng)新的核心是優(yōu)秀人才。過去的20年中，中國在生物醫(yī)藥領(lǐng)域經(jīng)歷了非常快速的發(fā)展，但若想在國際上超車，必須在創(chuàng)新方向有所作為，產(chǎn)出扎根中國的、具有國際競爭力的創(chuàng)新技術(shù)。這就需要一批兼具科研實力、轉(zhuǎn)化經(jīng)驗和全球視野的杰出人才。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，一個全新藥物的研發(fā)往往要10年以上的時間、數(shù)十億美元的投入，周期長、投資大、風(fēng)險高。而一個生物醫(yī)藥新技術(shù)的沉淀，從實驗室到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，更是極其困難。“這其中有兩個異常困難的鴻溝，一個是新技術(shù)和傳統(tǒng)醫(yī)藥技術(shù)之間的鴻溝；另一個是學(xué)術(shù)科研思路和臨床轉(zhuǎn)化思路的鴻溝。這就要求我們不光要有過硬的科研實力，了解并懂得如何克服這些鴻溝，對臨床轉(zhuǎn)化也非常重要。”

馬愷在美國的博士生導(dǎo)師烏爾里希·維斯納教授曾對他講過一個形象的比喻：做科研有起點，也有終點，但在做的過程中，如果有新的發(fā)現(xiàn)，你覺得有意思你就可以轉(zhuǎn)換一條賽道去做；然而臨床轉(zhuǎn)化卻不行，如果遇到困難或走偏了，必須馬上克服困難拉回來。簡而言之，科研成果要實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，必須以市場需求和成果產(chǎn)出為導(dǎo)向，精細計劃好轉(zhuǎn)化的每一個細節(jié)，頂住壓力、克服困難、嚴(yán)格實施。

在馬愷看來，想在這個領(lǐng)域有所作為，專業(yè)技術(shù)能力是基礎(chǔ)，必須左手拎著過硬的科研能力，右手拎著對臨床需求和藥物研發(fā)的深刻理解。除此之外，在新技術(shù)的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化過程中遭遇困難和挫折是家常便飯。馬愷認為，持之以恒是應(yīng)對挫折和困難的“法寶”。“我也曾有過猶豫，有時候也會打退堂鼓。但只要告訴自己，應(yīng)該再堅持一下，慢慢會發(fā)現(xiàn)，烏云漸漸就散去了，曾經(jīng)的問題都不再是問題。只要和困難死磕到底，總會有解決問題的辦法。”多年沉浸其中，馬愷早已鍛造出堅韌的品格，他說：“作為一名醫(yī)藥研究者，往往要耐得住寂寞，‘敢啃硬骨頭，甘坐冷板凳’。”

回到國內(nèi)發(fā)展，意味著要重新適應(yīng)，尋找自己在新位置上的前進方向。馬愷給自己定下了原則性的目標(biāo)：既要踏踏實實把科研做好，又要把產(chǎn)品做出來，做出自己的特色，做出自己的原創(chuàng)。“我們做事情要有自己的夢想，我的夢想就是要把硅氧體或者新型的遞送系統(tǒng)研發(fā)出來，把它做得非常成熟并推向市場，造福老百姓。”

想要實現(xiàn)創(chuàng)新突破，研發(fā)團隊是關(guān)鍵。清華有著良好的生源，學(xué)生的科研素質(zhì)很高，但馬愷還有著更高的要求，他希望自己培養(yǎng)的年輕科研人員，能夠真正幫助中國在很多生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)彎道超車。而這不僅需要超強的研究能力和戰(zhàn)斗力，更需要團隊有家國情懷，愿為國家科技自強而奮斗。“懂得新技術(shù)，同時能實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的人才在美國其實也極其緊缺。清華是中國的頂尖學(xué)府，匯聚了全國最優(yōu)秀的一批年輕人。我加入清華的重要愿景之一，就是希望能將自己在生物材料臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的一些一線經(jīng)驗傳授給年輕人，在清華培養(yǎng)一批具有家國情懷的優(yōu)秀年輕科學(xué)家，助力中國在創(chuàng)新藥和新型生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的突破和彎道超車。”

作為一名博士生導(dǎo)師，馬愷也努力將自己的這套理念貫穿到清華的人才培養(yǎng)中。清華的校訓(xùn)是“自強不息，厚德載物”。他認為，德是基礎(chǔ)，招學(xué)生品德最重要，其次要有家國情懷，再就是要有求知的熱情和創(chuàng)新的思維，而馬愷也將盡力培養(yǎng)具備這些品質(zhì)的學(xué)生，幫助他們成為全方位發(fā)展的科研人員。馬愷希望培養(yǎng)一批既懂得科研，又懂臨床需求，還了解醫(yī)藥研發(fā)模式的中國科學(xué)家，最終撬動更多創(chuàng)新成果實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，讓更多生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新技術(shù)走進千家萬戶。

專家簡介

馬愷，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授和博士生導(dǎo)師。2009年本科畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)物理系，2015年博士畢業(yè)于美國康奈爾大學(xué)材料科學(xué)與工程系。2016—2017年在美國康奈爾大學(xué)和紀(jì)念斯隆凱特琳-康奈爾癌癥納米醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化中心從事博士后研究。2017—2022年作為聯(lián)合創(chuàng)始人在美國創(chuàng)立易達生物技術(shù)公司，擔(dān)任公司首席技術(shù)官，同時兼任美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心訪問科學(xué)家。2020年年底入選國家高層次人才引進計劃青年項目，并于2022年12月全職回國任教于清華大學(xué)。多年來聚焦生物材料的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化，針對臨床未被滿足的需求，開發(fā)了一系列用于疾病診斷和治療的醫(yī)學(xué)影像探針和藥物遞送系統(tǒng)，在《自然》等期刊發(fā)表論文38篇，獲得國內(nèi)外已授權(quán)發(fā)明專利30余項，正在審核中的發(fā)明專利申請70余項。領(lǐng)導(dǎo)和參與了多項美國新藥臨床研究審批（IND）申報和人體臨床試驗，主持開展了多項新型醫(yī)學(xué)影像探針和藥物遞送系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化和技術(shù)落地。