卡瑞利珠單抗治療原發性肝癌手術后患者的療效及不良反應分析

顧瑩，周靜，宋佳燁

原發性肝癌為我國發病率較高的惡性腫瘤，多發于40～50 歲人群中［1］。臨床上常采用射頻消融術治療原發性肝癌，通過釋放高頻率的射頻電流來完成病灶區腫瘤細胞的殺滅操作［2］。目前，射頻消融術術后多采用化療殺滅體內的腫瘤細胞，以提高臨床療效［3］。GEMOX 方案（吉西他濱+奧沙利鉑）為原發性肝癌術后常用的化療方案，然而長時間使用會降低病灶腫瘤細胞的控制力，產生毒性反應［4］。近年來，以程序性死亡受體（programmed cell death protein 1， PD-1）為靶點的免疫抑制劑藥物逐漸被臨床腫瘤工作者認可［5］。卡瑞利珠單抗為一種PD-1阻斷劑，可通過阻斷PD-1 通路來增強機體抗腫瘤免疫力［6］。卡瑞利珠單抗聯合GEMOX 方案化療是否能改善原發性肝癌手術后患者臨床療效仍需進一步驗證。鑒于此，本研究選取南通大學附屬腫瘤醫院收治的78 例原發性肝癌術后患者進行分析，以期為提高患者臨床療效提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017-2021 年南通大學附屬腫瘤醫院收治的78 例原發性肝癌患者作為研究對象，以數字表法隨機將其分成觀察組和對照組，每組各39 例。2 組患者一般資料存在可比性，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。納入標準：（1）均符合原發性肝癌的診斷標準［7］；（2）臨床腫瘤分期（tumor， node， metastasis staging system， TNM）為Ⅱ期或Ⅲ期；（3）年齡≥18 歲；（4）均接受射頻消融術治療；（5）均簽署知情同意書。排除標準：（1）對本研究治療藥物過敏者；（2）預計生存時間<3 個月者；（3）肝腎功能衰竭者；（4）存在手術禁忌證者；（5）合并其他肝臟組織病變者。本研究已通過院內醫學倫理委員會批準。

表1 觀察組與對照組患者一般資料比較（例）

1.2 研究方法 入院后，2 組患者均接受保肝、營養支持、補充水電解質、止吐等基礎治療及射頻消融術治療。對照組患者術后接受GEMOX 方案化療。第1 天、第8 天均靜脈滴注奧沙利鉑（國藥準字H20020648，成都長青制藥有限公司）85 mg/m2、吉西他濱（國藥準字H20113397，哈藥集團生物工程有限公司）1 000 mg/m2，1 個周期為21 d。觀察組患者在對照組的基礎上接受卡瑞利珠單抗治療。第1 天將200 mg 卡瑞利珠單抗（國藥準字S20190027，蘇州盛迪生物醫藥有限公司）加入0.9%氯化鈉注射液（國藥準字H20123141，宜昌三峽制藥有限公司，100 ml）中，靜脈滴注，1 個周期為21 d。2 組患者均持續治療3 個周期。單抗治療完成后持續按原方案化療至患者不可耐受或疾病進展時終止。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：治療3 個周期后評估療效，病灶大小未縮小，且病灶增大>25%記為疾病進展（progression disease， PD）；無新病灶出現，且持續時間>1 個月，病灶增加≤25%或病灶縮小≤50%記為疾病穩定（stable disease， SD）；病灶縮小>50%，且持續時間>1 個月記為部分緩解（partial remission， PR）；病灶完全消失，且持續時間>1 個月記為完全緩解（complete remission，CR）。疾病控制率為SD、PR 及CR 占比之和［8］。（2）腫瘤標志物：治療前后分別取患者4 ml 靜脈血（空腹狀態下），離心15 min（轉速=3 500 r/min，半徑=7 cm），收集其血清，通過放射免疫分析法測定糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）及甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平，試劑盒購自上海高創化學科技有限公司。（3）上皮鈣黏附素基因蛋白（epithelial-cadherin，E-cadherin， CDH1）與色素框同源蛋白7（chromobox protein homolog 7， CBX7）：取上述患者血清，通過放射免疫分析法測定CDH1 與CBX7 水平，試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司。（4）不良反應：依據參考文獻［9］，統計2 組患者不良反應情況。

1.4 統計學處理 應用SPSS 22.0 統計軟件分析所得數據，符合正態分布的計量資料采用±s 表示，行t檢驗；計數資料采用例數和百分比（%）表示，行χ2檢驗，如果理論數T<1 或n<40，則用Fisher’s 檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組患者臨床療效比較 觀察組患者疾病控制率（79.49%）高于對照組（61.54%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 觀察組與對照組患者腫瘤標志物水平比較治療后，2 組患者血清CA199、CEA、AFP 水平均降低（P<0.05），且觀察組更低（P<0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組患者腫瘤標志物水平比較（±s）

表3 觀察組與對照組患者腫瘤標志物水平比較（±s）

注：與治療前比較aP<0.05；CA199 為糖類抗原199，CEA 為癌胚抗原，AFP 為甲胎蛋白

組別觀察組對照組t 值P 值例數39 39 CA199（U/L）治療前87.21 ± 12.98 88.37 ± 12.56 0.401 0.689治療后28.41 ± 4.53a 35.52 ± 6.29a 5.728<0.001 CEA（mg/L）治療前13.32 ± 2.27 12.58 ± 2.76 1.293 0.200治療后5.15 ± 0.89a 7.75 ± 1.83a 7.979<0.001 AFP（μg/L）治療前623.17 ± 53.25 625.42 ± 54.96 0.184 0.855治療后128.12 ± 14.38a 145.86 ± 18.23a 4.771<0.001

2.3 觀察組與對照組患者CDH1 與CBX7 水平比較 治療后，2 組患者血清CDH1、CBX7 水平均降低，且觀察組更低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 觀察組與對照組患者CDH1 與CBX7 水平比較（±s）

表4 觀察組與對照組患者CDH1 與CBX7 水平比較（±s）

注：與治療前比較aP<0.05；CDH1 為上皮鈣黏附素基因蛋白，CBX7 為色素框同源蛋白7

組別觀察組對照組t 值P 值例數39 39 CDH1（pg/L）治療前172.34 ± 17.52 169.83 ± 18.21 0.620 0.537治療后74.27 ± 8.15a 83.49 ± 9.26a 4.668<0.001 CBX7（ng/L）治療前131.41 ± 14.16 129.73 ± 13.25 0.541 0.590治療后106.94 ± 10.31a 115.65 ± 11.87a 3.460 0.001

2.4 觀察組與對照組患者不良反應發生率比較 2 組患者Ⅰ～Ⅳ級胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 觀察組與對照組患者不良反應發生率比較［例（%）］

3 討論

原發性肝癌早期無典型癥狀，多數患者確診時已為中晚期，手術切除等單一的治療手段控制腫瘤轉移與增殖的難度較大［10］。射頻消融術抑制病灶與常規開放式手術作用相當，前者能夠減少手術的創傷性，但部分患者術后仍有殘留病灶，需進一步化療來增強療效。相關研究表明，GEMOX 方案能夠從多種途徑發揮協同增效作用，能夠共同抑制或殺滅腫瘤細胞，但奧沙利鉑與吉西他濱均具有一定的毒性，長期使用存在耐受度低、毒性低等問題［11］。

程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）與PD-1 為免疫抑制分子，二者可通過抑制T 細胞炎癥活動來調節機體免疫系統功能，其能夠在阻斷免疫系統殺死腫瘤細胞的同時預防自身免疫性疾病［12］。本研究中，觀察組疾病控制率（79.49%）高于對照組（61.54%），提示卡瑞利珠單抗聯合GEMOX 方案化療可提高原發性肝癌手術后患者近期療效，分析原因為卡瑞利珠單抗聯合GEMOX 方案化療能夠降低腫瘤的血管生成，使化療藥物更好地靶向腫瘤細胞，同時GEMOX 方案化療又可以通過殺滅腫瘤細胞來進一步控制腫瘤的生長和擴散，兩者聯合使用可以發揮協同作用，提高化療效果。卡瑞利珠單抗給藥后可分布于肺臟、肝臟等器官，具有一定的靶向性。本研究中，觀察組患者治療后血清CA199、CEA、AFP 水平明顯低于對照組，提示卡瑞利珠單抗可降低原發性肝癌術后患者的腫瘤標志物水平，與既往研究［13］結果類似，從分子學角度明確了其具有良好的抗癌作用。CDH1 在人體中參與轉錄調節、信號轉導等，在腫瘤細胞的黏附、生長、識別、分化等過程中具有重要意義［14］。CBX7 為一種轉錄抑制因子，能夠參與細胞衰老過程，在肝癌等多種惡性腫瘤中呈高表達，其高水平可促進腫瘤的發生與發展［15］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清CDH1、CBX7 水平明顯低于對照組，提示卡瑞利珠單抗可降低原發性肝癌手術后患者血清CDH1、CBX7 水平，可阻斷原發性肝癌進一步惡化。本研究中，2 組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示卡瑞利珠單抗聯合GEMOX 方案化療治療原發性肝癌手術后患者并不會顯著增加患者不良反應，原因可能為相比于其他細胞毒類抗腫瘤藥物，卡瑞利珠單抗屬于人源化單克隆抗體，其對機體正常細胞的殺傷作用較小，但本研究中觀察組患者Ⅰ～Ⅳ級胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害發生率均高于對照組。隨著后續樣本量的增加，不良反應發生率可能存在一定的差異，仍需后續擴大樣本量進一步驗證。