慢性子宮內膜炎對生殖結局影響的研究進展

呂雪梅，劉錦云，董云玲

青島大學附屬山東省婦幼保健院 國家衛生健康委生育調控技術重點實驗室，濟南250014

慢性子宮內膜炎（CE）是一種輕微的、持續的子宮內膜的局部炎癥狀況［1］，可貫穿于月經周期的不同階段，由感染因素或非感染因素引起，也可能是急性子宮內膜炎后的一種陳舊性炎癥狀態。CE特征為水腫、基質細胞密度增加、上皮細胞和間質成纖維細胞之間的分化，以及間質中存在漿細胞浸潤。這些變化可影響子宮內膜的容受性。有報道顯示，一般人群中CE患病率為10%~11%［2］。近年來自不同研究機構的研究表明，CE會影響自然受孕和輔助生殖技術（ART）的生殖結局，導致不孕、輔助生殖技術助孕失敗、流產和其他產科并發癥。現就CE對妊娠結局影響的研究進展綜述如下。

1 CE的病因及病理生理改變

CE病因復雜，可能由于感染因素的存在或繼發于急性子宮內膜炎，也可能由于異物或子宮內膜結構病理的存在所致，如宮內節育器（IUD）、黏膜下肌瘤、息肉、妊娠殘留產物、不完全流產等。最常見的感染源是泌尿生殖系統常見的細菌，如鏈球菌（27%）、大腸桿菌（11%）、糞腸球菌（14%）和解脲支原體（11%）［3］。引起CE與急性子宮內膜炎的微生物不同，沙眼衣原體僅占2.7%，淋病奈瑟菌在CE中幾乎無法檢測到［4］。雖然有報道稱單純皰疹病毒和巨細胞病毒可引起子宮內膜炎，但病毒感染和發生CE之間的關系仍不清楚。目前，認為“子宮不是一個無菌腔，微生物的存在并不等于炎癥”［5］。

CE改變了子宮內膜中免疫細胞、上皮細胞和基質細胞以及細胞因子的分布及功能。在正常子宮內膜組織中很少發現帶有抗體的B淋巴細胞和漿細胞，而在CE患者中，大量的B細胞淋巴細胞存在于子宮內膜基底層、腺上皮以及腺腔內。細菌分泌的脂多糖可顯著誘導子宮微血管內皮細胞表面選擇素E表達、CXCL13分泌和子宮內膜上皮細胞CXCL1分泌。提示可能由細菌感染引起的局部微環境異常在慢性子宮內膜炎循環B細胞選擇性外滲中發揮作用。CE的主要問題是微生物與子宮內膜免疫之間的相互作用，而不僅僅是子宮內膜內微生物的存在。在子宮內膜的微環境中，革蘭陰性細菌可引起異常免疫反應，使血液循環中的B淋巴細胞遷移到子宮內膜基質部位。子宮內膜的基質細胞表達多種免疫球蛋白，這些抗體過度表達可能影響胚胎的種植，影響臨床妊娠結局。

2 CE對生殖結局的影響

2.1 CE可導致不孕及復發性流產 胚胎發育與子宮內膜脫膜化同步是成功妊娠必不可少的前提條件。胚泡植入（著床）是一個涉及炎癥介質如白細胞、細胞因子、趨化因子和其他子宮內膜因子的復雜生理過程。CE的存在會改變子宮內膜的微環境及容受性［6］，對胚胎植入產生不利作用，成為女性不孕的原因之一。CE患者子宮內膜基質細胞在蛻膜化過程中分泌IGFBP1蛋白，IGFBP1表達的增加和IGF1表達的減少可能會對胚胎植入和胚胎發育產生不利影響。研究表明，上皮細胞和基質細胞產生的IL11減少可能導致滋養層侵襲的失調，從而導致不孕。研究發現，約1/3的不孕患者子宮內膜雌激素受體、上皮細胞和間質細胞增殖狀態的標志等高表達，與CE相關，而這些增殖表型的變化，影響子宮內膜的蛻膜化［7］。慢性子宮內膜炎患者子宮內膜常發生上皮-間質轉化，進而影響胚胎種植［8］。另外，CE還改變了月經周期中排卵期和黃體中期子宮收縮的模式進而影響受精［9］。生理狀態下，在月經期及增生期子宮由宮底部至宮頸順行收縮，促進經血和碎片的排出；隨后是排卵前期和黃體期，以從子宮頸到宮底逆行收縮為主，有利于精子遷移至輸卵管。而CE則使輸卵管逆行性收縮的發生率要低3.3倍。這種由CE引起的蠕動改變至少會部分損害生育力，同時可能導致如盆腔疼痛和痛經等癥狀。近期研究還發現，CE與子宮內膜異位癥的關系密切，從而可導致不孕。

2.2 CE可導致體外受精后反復種植失敗（RIF） 輔助生殖技術取得了包括優化促排卵方案、改進培養技術、優化胚胎選擇標準以及囊胚培養、玻璃化冷凍等技術的進展，使患者妊娠率有了顯著提高。盡管如此，仍存在諸如反復種植失敗、復發性流產等難題。近年來，子宮內膜因素越來越受到關注。CE與體外受精反復種植失敗有一定的相關性，目前較多的研究集中于慢性子宮內膜炎患者妊娠率提高方面。BOUET等［10］報告了一項包括46例女性反復種植失敗（RIF）女性的前瞻性觀察性研究，排除了宮腔異常、黏膜下肌瘤或超過5 mm的子宮內膜息肉、活檢前1個月內使用抗生素治療的患者或不明原因陰道出血的患者，分別在周期的第6～12天進行宮腔鏡檢查和子宮內膜活檢。免疫組織化以10個高倍視野（400倍）中出現5個或5個以上的漿細胞作為陽性標準為證實CE的診斷。發現CE的患病率為14%，宮腔鏡檢查標準與組織學證實的相關性為80%。EL-TOUKHY等［11］研究發現，對于反復胚胎種植失敗、超聲檢查正常的患者，在進入IVF周期前應用宮腔鏡檢查并未提高活產率。亦有另一項研究發現，規范治療后，再進行胚胎移植，可以一定程度改善患者的妊娠結局［13］。

2.3 CE可導致反復妊娠丟失（RPL） 根據歐洲人類生殖與胚胎協會（ESHRE）的定義，RPL被定義為2次或2次以上非連續發生的20周以內的妊娠丟失，這也符合美國生殖醫學協會的定義（ASRM）指南。異常子宮內膜微環境導致的CE淋巴細胞群異常模式與RPL有關。CICINELL等［12］對360例40歲以下、孕20周前發生3次或3次以上流產的女性進行回顧性研究，排除嚴重男性因素、子宮內膜異位癥、子宮異常、代謝或激素改變、抗磷脂綜合征和血栓前狀態患者并在卵泡期行宮腔鏡檢查，經宮腔鏡診斷為CE的患者于下周期檢查時進行子宮內膜活檢。他們發現宮腔鏡下有CE征的患者占57.8%，其中91.3%經組織學證實，68%細胞培養陽性，經過適當的抗生素治療能顯著改善生殖結局。KITAYA等［13］報道了58例RPL婦女，通過免疫組化等檢測到有9.3%的患者存在CE。另有研究報告指出，142例3次或3次以上自然流產的婦女中有42.9%的人患有CE［14］。另一項研究在排除了其他原因導致流產后，對107例20周前有2或2次以上流產的婦女的子宮內膜進行活檢并用HE染色和CD138分析，將存在1~5個漿細胞作為診斷CE的條件［15］。使用以上標準，CE的患病率從13%到56%不等。且還發現，未經CE治療的孕婦有更高的流產率。

3 CE治療對生殖結局的影響

3.1 抗生素治療對妊娠結局影響 盡管抗生素治療的效果仍存有爭議，但越來越多的研究證實其積極作用。多西環素（強力霉素）是一種廣譜抗生素，被納入CE治療方案。KITAYA［16］等研究中報道了92.3%的CE伴RIF患者通過多西環素方案得到治愈，35例未治愈患者采用氧氟沙星（400 mg/d，14 d）和甲硝唑（500 mg/d，14 d）聯合治療，治愈其余8例，累計總體治愈率為99.1%。CICINELLI等［17］研究發現CE對子宮內膜容受性有負面影響，可能是造成RIF的原因之一，適當的抗生素治療能顯著改善生殖結局。2018年CICINELLI等［18］發現在不明原因不孕癥患者當中，CE患者經規范抗生素治療后，其治愈率為82.3%。在自然受孕情況下，與使用抗生素治療無效的CE患者以及未診斷為CE患者相比，抗生素治療后治愈的CE患者臨床妊娠率和活產率均高于前兩者，提示CE的診斷和治療可提高患者自然妊娠率。

3.2 其他治療對妊娠結局的影響 研究發現，地屈孕酮聯合抗生素治療CE比單獨使用抗生素更有效［19］。研究發現，單用強力霉素治療CE的治愈率為74.3%［20］。聯合使用地屈孕酮后，CE治愈率提高到85.2%。多因素分析證實地屈孕酮是提高抗生素治療治愈率的有利因素（OR=2.10，P< 0.05）。地屈孕酮有益作用的潛在機制目前尚不清楚。一種可能的解釋是使用地屈孕酮可清除子宮內膜淺層的漿細胞和致病菌，與抗生素協同作用減輕CE的嚴重程度。此外，地屈孕酮可改善子宮內膜的局部免疫狀態并在子宮內膜細胞凋亡中起作用。多因素分析證實，CE治愈率不受年齡、體質量指數、子宮內膜息肉數量、雌激素受體狀態和孕酮受體狀態的影響，而地屈孕酮和子宮內膜搔刮聯合抗生素治療是提高CE治愈率的有利因素。

宮腔灌注治療CE在臨床也有一定應用，其直接將藥物注入子宮，通過宮腔局部吸收與作用，規避長療程口服抗生素的弊端，具有達到局部更高濃度但全身影響最小和成本更低的優點。常用藥物包括集落刺激因子、富血小板血漿、生長激素和抗生素等。有研究選取了298 例 RIF患者，其中109例被診斷為CE，CE患者經宮腔灌注抗生素及地塞米松治療后治愈率為77.98%，CE治愈患者IVF-ET活產率、種植率及臨床妊娠率均高于CE未治愈患者和非CE患者。表明宮腔灌注抗生素及地塞米松對CE患者有一定療效且可改善CE 患者的妊娠結局［21］。

綜上所述，CE與不孕及復發性流產、輔助生殖技術助孕反復種植失敗、反復妊娠丟失等不良生殖結局密切相關。CE在不同程度上改變了子宮內膜的微環境，促進子宮內膜免疫活性細胞群的改變，影響在妊娠早期局部免疫反應中發揮關鍵作用的炎癥細胞因子的產生，從而影響胚胎的植入。此外，CE對正常子宮內膜脫膜化有負面影響，促進細胞增殖，減少細胞凋亡，改變性激素受體的表達，從而影響子宮內膜的容受性。對于CE的治療盡管仍存爭議，但多項研究發現，CE經有效的抗生素治療可一定程度提高種植率并降低流產率從而改善生殖結局。宮腔灌注及調節子宮微生物群亦是很有前景的研究和應用領域。