糖尿病足發病風險預測模型的系統評價

林令君，郭俊，王俊偉，高楊，陳惠盈，萬永麗

300134 天津市，天津醫科大學朱憲彝紀念醫院 天津市內分泌研究所 國家衛健委激素與發育重點實驗室天津市代謝性疾病重點實驗室

糖尿病足是指與下肢周圍神經病變、周圍血管病變相關的足部潰瘍、感染或深部組織破壞［1-2］。我國糖尿病足潰瘍患病率約為8.1%，有足部潰瘍病史患者的患病率增加至31.6%［3］。糖尿病足是糖尿病嚴重的并發癥，醫療負擔重，預后差。糖尿病患者發生非創傷性截肢的概率比非糖尿病患者高20 倍［4］，嚴重影響了患者的生活質量和身心健康。糖尿病足的預防大于治療［5］，早期識別糖尿病足高危患者，加強對糖尿病足高危患者的管理，及時采取預防和治療措施至關重要，可減少糖尿病足的發生或減緩其進展。糖尿病足發病風險的預測模型可以幫助臨床早期識別高危患者，目前關于糖尿病足發病風險預測模型的研究較多，但模型能否在臨床推廣應用尚不清楚。因此，本研究對糖尿病足發病風險預測模型的相關研究進行了系統評價，期望為臨床選擇性能良好的風險預測模型，早期發現糖尿病足高危患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“糖尿病足、糖尿病足潰瘍、預測模型、風險預測、預測因素、危險因素、預測工具、風險評分、風險評估”為中文檢索詞，以“Diabetic Foot/diabetic foot ulcer/prediction model/risk prediction model/risk prediction/risk factors/risk assessment/prognostic model/risk score/prediction tool/nomogram”為英文檢索詞，計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網及萬方數據知識服務平臺發表的關于糖尿病足風險預測模型的相關文獻，將主題詞與關鍵詞相結合的方式進行檢索，并且手工檢索納入文獻的參考文獻。檢索期限為建庫至2023-05-15，檢索語種僅限中、英文。以PubMed為例，具體檢索式為：

#1 Search:"Diabetic Foot"［Mesh］Sort by:Most Recent

#2 Search:（（（（（Foot ulceration［Title/Abstract］） OR （Foot，Diabetic［Title/Abstract］））OR （Diabetic Feet［Title/Abstract］）） OR （Feet，Diabetic［Title/Abstract］）） OR （Foot Ulcer，Diabetic［Title/Abstract］）） OR （diabetic foot ulcer［Title/Abstract］）

#3 #1or#2

#4 Search: （（（（（（prediction model［Title/Abstract］） OR （prediction tool［Title/Abstract］））OR （prognostic model［Title/Abstract］）） OR（risk prediction［Title/Abstract］）） OR （risk assessment［Title/Abstract］）） OR （risk score［Title/Abstract］）） OR （risk prediction model［Title/Abstract］）

#5 Search:risk factors［Title/Abstract］

#6 #4or#5

#7 #3and#6

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準如下，（1）研究對象：確診為糖尿病患者［6］；（2）研究類型：橫斷面調查、病例對照研究和隊列研究；（3）結局指標：以發生糖尿病足為結局指標，參照國際糖尿病足工作組發布的診斷標準［7］；（4）研究內容：關于糖尿病足發病風險預測模型的研究（糖尿病足進展、復發、預后模型除外）。

1.2.2 文獻排除標準如下，（1）僅探討糖尿病足危險因素，未建立模型的研究；（2）綜述、述評、新聞報道等研究資料；（3）根據系統評價、Meta 分析建立模型；（4）無法獲得全文且摘要信息不全；（5）會議摘要、學術論文等未正式發表的文獻；（6）文章語言為非中文和英文。

1.3 數據提取與分析

2 名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻并提取資料，若存在爭議，則尋求第三方意見。確定納入文獻以后，根據預測模型研究系統評價的關鍵評估及數據提取清單（critical appraisal and data extraction for systematic reviews of prediction modelling studies，CHARMS）［8］，制訂標準化表格，根據表格內容提取文獻數據，包括文獻的第一作者、發表時間、國家、研究地區、研究類型、研究對象、隨訪時間、預測結果、候選變量、樣本量、缺失數據及處理方法、建模方法、變量的選擇、模型的性能［受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）及CI、校準方法］、模型驗證方法、模型包括的預測因子、模型呈現形式等。

1.4 模型偏倚風險及適用性評價

2 名研究者根據預測模型研究偏倚風險評估工 具（prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST）［9-10］，評估納入文獻的偏倚風險及適用性。若存在爭議，則尋求第三方意見。PROBAST 從研究對象、預測因子、結果及數據分析4 個領域進行偏倚風險評估。每個領域的評估結果有“低”“高”和“不清楚”3 個等級。PROBAST 從3 個領域進行適用性評估，評估方法與偏倚風險評價方法類似。

1.5 統計學分析

應用Stata 17.0 軟件對納入文獻模型的預測因子進行Meta 分析，應用I2和χ2檢驗進行異質性檢驗。如果I2＜50%且P＞0.05，認為研究間不存在異質性，則選用固定效應模型；如果I2≥50%或P ≥0.05，認為研究間異質性大，將進行敏感性分析，假如異質性無法消除，則選用隨機效應模型。合并效應指標用OR 值及95% CI 表示。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

經過數據庫檢索獲得相關文獻3 337 篇，經過粗篩、細篩后，最終納入文獻13 篇［11-23］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻的基本特征

納入的13 篇文獻中來自中國8 篇［13-16，18-20，22］，英國2 篇［12，21］，美國、葡萄牙及日本各1 篇［11，17，23］。有7 篇［13-17，19，21］是回顧性隊列研究，4 篇［11-12，18，22］是前瞻性隊列研究，2 篇［20，23］是病例對照研究；有3 篇［12，21-22］是多中心研究，10 篇［11，13-20，23］是單中心研究。近3 年發表的文獻有7 篇［13-16，18-20］。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table l Basic characteristics of included literature

2.3 模型的建立情況

納入的文獻共建立13 個模型，包括12 個模型開發研究和1 個［17］模型驗證研究。研究的潛在預測變量為10～36 個，樣本總量為316～17 053 例，結果事件數為10～1 127 例。在缺失數據方面，1 篇［13］文獻將缺失數據進行了多重插補處理，3 篇［11-12，22］文獻采用完整病案分析，4 篇［15，17，20，23］文獻未報告缺失情況。在連續變量處理方面，有9 篇［11-12，14-15，17-19，21-22］文獻保持了連續變量的連續性，1 篇［13］文獻將部分連續變量轉為分類變量，并事先明確分組依據，3 篇［16，20，23］文獻將部分或全部連續變量轉為分類變量。納入的文獻多采用Logistic 回歸建立模型。變量選擇方面，5 篇［15，18-20，23］文獻基于單因素分析。預測模型建立的情況見表2。

表2 糖尿病足風險預測模型的建立情況Table 2 Construction of risk prediction model for diabetic foot

2.4 模型的性能

13 個模型均報告了模型的AUC，AUC 范圍為0.650～0.966，除HEALD 等［21］研究顯示AUC 為0.65 外，其余12 篇文獻的模型預測性能較好（AUC＞0.70）。7篇［13-16，18，20-21］文獻報道了校準度，主要以校準圖的形式呈現，3 篇［14-16］文獻同時進行了決策曲線分析，2 篇［13，18］文獻報道了Brier 得分，在模型驗證方面，僅3 篇［13，17，20］文獻對模型進行了外部驗證，有5 篇［11，12，21-23］文獻未報告是否進行內部驗證。預測模型的呈現形式不一，7 篇［13-16，18-20］文獻構建了列線圖，根據分值預估風險率，詳見表3。

表3 糖尿病足風險預測模型的性能及呈現形式Table 3 Performance and presentation of risk prediction model for diabetic foot

2.5 偏倚風險和適用性評價結果

2.5.1 偏倚風險評價：1 篇［13］文獻總體偏倚為低偏倚風險，其余均為高偏倚風險，見表4。

表4 偏倚風險和適用性評估Table 4 Bias risk and suitability assessment

2.5.1.1 研究對象領域：1 篇［18］文獻為前瞻性隊列研究，將失訪的患者列為排除標準，另1 篇［14］文獻將外周血管病或周圍神經病患者列為排除標準，兩項文獻可能出現研究對象選擇偏倚，為高風險偏倚，其余為低風險偏倚。

2.5.1.2 預測因子領域：1 篇［21］文獻為高風險偏倚，1篇［23］文獻偏倚風險不清楚，其余文獻為低風險偏倚。HEALD 等［21］研究為多中心回顧性研究，可能沒有按照統一標準評估預測因子，評為高風險偏倚；另1 篇［23］文獻無法得知預測因子評估是否采用盲法，評為不清楚。

2.5.1.3 結果領域：1 篇［21］文獻為高風險偏倚，2 篇［11，20］文獻偏倚風險不清楚，其余文獻為低風險偏倚。HEALD 等［21］的研究中研究對象結局的定義和測量方式可能不一樣；2 篇［11，21］文獻未明確指出結果是否在不知道預測因子信息的情況下確定的；JIANG 等［20］文獻未明確指出結局是否使用了預先確定或標準的定義。

2.5.1.4 分析領域：1 篇［13］文獻為低風險偏倚，其余12 篇文獻為高偏倚風險。高風險偏倚主要表現在以下幾方面，（1）8 篇［12，14，16-17，19-20，22-23］文獻建模樣本量嚴重不飽和，每個預測變量的事件數＜10；還有1篇［18］文獻建模組結果事件數量未說明；（2）3 篇［16，20，23］文獻將連續性變量轉換成分類變量，未事先說明分組依據；（3）4 篇［15，17，20，23］文獻文中未說明有無缺失，3 篇［11-12，22］文獻有數據缺失且采用完整病案分析處理；（4）5 篇［15，18-20，23］文獻基于單變量分析篩選預測因子；（5）6 篇［11-12，17，19，22-23］文獻未報告是否評估模型校準度。（6）5 篇［11-12，21-23］文獻沒有報告是否采用內部驗證，僅有2 篇［13，20］文獻同時進行內部驗證、外部驗證；（7）5 篇文獻究［11-12，21-23］未考慮模型的過度擬合、擬合不足等問題。

2.5.2 適用性：在模型適用性中，僅有1 篇［16］文獻由于研究對象僅選擇60 歲以上患者來構建模型被評為適用性低，見表4。

2.6 Meta 分析結果

ZHOU 等［22］的研究未提供相關數據，無法進行Meta 合并。將12 篇文獻中預測因子重復出現較多者進行Meta 合并，預測因子分別是年齡、HbA1c、視力異常、足潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、糖尿病病程、腎病。以年齡為例，因異質性大采用隨機效應模型進行Meta 合并，結果見圖2。并對年齡進行了敏感性分析，剔除任一研究后結果變化不大。分別對其他預測因子進行Meta 合并，其中病程、視力異常Meta 合并后P＞0.05，無統計學意義；腎病異質性小，采用固定效應模型合并效應值；單絲試驗敏感性減弱在剔除MONTEIRO-SOARES 等［17］文獻后異質性變小，選用固定效應模型合并效應值；其余預測因子異質性均較大，逐一剔除每項研究后結果變化不大，采用隨機效應模型。

圖2 年齡合并效應值森林圖Figure 2 Forest plot of age-combined effect values

結果顯示，年齡、糖化血紅蛋白、足部潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、腎病是糖尿病足發生的獨立影響因素（P＜0.05），見表5。

表5 Meta 分析結果Table 5 Meta-analysis results

3 討論

本研究經過檢索國內外糖尿病足發病風險預測模型的相關研究，最終納入13 篇研究，共13 個預測模型，包括12 個模型開發研究和1 個模型驗證研究。AUC 范圍為0.650～0.966，除HEALD 等［21］文獻AUC 為0.650 外，其余12 篇文獻的模型預測性能較好（AUC＞0.70）。所納入13 篇研究中，除謝曉冉等［13］研究外，其余12 篇文獻存在高偏倚風險，主要原因包括：研究對象納入及排除標準不夠嚴謹、預測因子是否按統一制訂的標準評估、陽性事件樣本不足、連續變量與分類變量轉換不恰當、缺失數據處理欠妥當、篩選預測因子方法是否得當、缺乏模型性能評估、無模型外部驗證以及未考慮模型過度擬合等。國外學者較早開始探索糖尿病足預測模型，早期預測模型大多缺乏校準度和內外部驗證。預測模型的內部驗證用于檢驗模型的可重復性，起到防止過度擬合作用［24］，而外部驗證關注模型的可移植性及可泛化性［25］。我國對糖尿病足風險預測模型的研究起步較晚。在本研究納入的文獻中，8 篇來自中國，近3 年發表的有7 篇。可以看出我國糖尿病足發病風險預測模型的研究迅速增多，并且注重了檢測模型性能及驗證，模型的呈現大多以列線圖形式，更加直觀、方便，為患者提供準確和個性化的風險預測，便于臨床醫生有效篩查出高危患者，及時采取干預措施。

納入的13 篇文獻中，預測因子重復較多的是年齡、糖化血紅蛋白、視力異常、足潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、糖尿病病程、腎病。Meta 分析結果顯示，年齡、糖化血紅蛋白、足潰瘍史、足截肢史、單絲試驗敏感性減弱、足真菌感染、腎病是糖尿病足發生的獨立影響因素。今后開展預測模型研究可重點關注上述7 個預測因子。病程、視力障礙合并后無統計學意義，可能與不同文獻的數據類型、分組依據不同有關。

目前糖尿病足風險預測模型絕大多數存在高偏倚風險，未來預測模型的研究要參照PROBAST［9-10］盡可能減少偏倚風險，結合本研究結果，建議關注以下7 個方面：（1）研究對象的納入、排除標準要慎重制訂，避免排除合并其他疾病者。（2）研究對象的預測因子、結局指標要采用同一定義、相同的測量方法，測量時注意采用盲法，并且選擇適當的時點。（3）樣本量要達到要求，如果應變量事件數（events per variable，EPV）＜10，可能會出現過度擬合［26］。（4）連續變量轉為分類變量后可能導致重要信息丟失，模型預測能力下降［27］。連續變量要盡量保持連續性，如果連續變量需要轉為分類變量，要事先明確分組依據，盡量不要到分析階段再臨時將連續變量轉換為分類變量，否則應進行內部驗證和收縮回歸系數來調整過度擬合［28］。（5）對于缺失數據的處理，可采用多重插補或單一插補法，可以降低數據缺失對統計學分析、模型的穩定性導致的不利影響［29］。（6）避免依賴單變量分析，要結合專業知識和實際分析。（7）考慮模型進行校準度、內外部驗證、過度擬合及擬合不足等問題。

我國目前糖尿病足風險預測模型內部驗證表現出良好的預測能力，但缺乏外部驗證。僅有2 篇［13，20］文獻進行了內外部驗證，外部驗證樣本量少，今后需大樣本量的外部驗證研究模型的可移植性和外推性。目前的研究多是針對單中心進行的，建議今后在國內進行不同地區、多中心、大樣本量研究，探索適合我國人群的糖尿病足風險預測模型。

作者貢獻：林令君提出研究思路，負責文獻檢索及文章撰寫；林令君、郭俊、王俊偉負責文獻篩選，資料的提取與整理；郭俊、高楊、陳惠盈負責文獻偏倚風險和適用性評估；高楊、萬永麗負責統計分析；萬永麗負責論文的修訂、質量控制及審查。

本文無利益沖突。