代謝綜合征與阿爾茨海默病的相關性及機制研究進展

李雅萍，李霞

200000 上海市，上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心老年科

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種環境、遺傳等多因素共同導致的進行性神經退行性疾病，其腦部病理變化被認為在臨床癥狀出現前20 年或更早就已產生［1-2］。近期研究發現代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）患者在病程中有認知功能下降趨勢。現有治療方法仍無法有效延緩或逆轉AD 病理進程，但MetS 及其各組分則相對可控，本文將對MetS 所致認知障礙與AD 相關性及其可能的機制進行綜述，以期提供MetS 相關認知障礙的早期診斷與治療新思路。

1 代謝綜合征和阿爾茨海默病的相關性

1.1 MetS 作為整體與AD 發病的相關性

MetS 診斷項目包括高血糖、高血壓、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥及腹型肥胖，符合上述三項及以上條目即可確定診斷。

現有研究支持MetS 作為一個整體可使AD 風險增加，有效治療MetS 可以相對降低AD 患病風險。如ZUIN 等［3］Meta 分析顯示MetS 患者的AD 風險較健康人群增加10%（HR=1.10，95% CI=1.05～1.15），并進一步指出在回顧性隊列研究中該風險可進一步提升至11%（HR=1.11，95% CI=1.08～1.66），同時發現部分研究表現出陰性結果，可能是隨訪時間過短、樣本量不足等原因造成的；同時韓國學者LEE 等［4］基于國家健康篩查報告，提出良好地控制MetS 各組分——尤其是高血壓和空腹血糖，能顯著降低AD 及癡呆的發病風險，但因果關系有待證實。

MetS 影響AD 認知功能的過程中存在累積暴露效應和時間效應。韓國開展一項150 萬人參與的大樣本研究，采用了賦分、加權等方法發現隨著MetS 暴露評分越高，各組別人群的AD 發病率均呈上升趨勢［5］；此外，英國的白廳二期項目（Whitehall ⅡStudy）對35～55 歲人群進行長達10 年的隨訪，期間共開展3 次MetS 篩查診斷，結果表明有2～3 次被診斷為MetS 的患者認知分數明顯較低，而至少有1 次排除MetS 診斷的人群和健康對照組的認知分數及變化趨勢均沒有顯著差異［6］。

除此之外， 輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI） 共 病MetS 患 者 將 來 進 展為AD 的風險較單純 MCI 患者增加（OR=2.95，95% CI=1.23～7.05），MCI 患者若僅共病MetS 的單一組分（糖尿病），該風險增高程度減弱（OR=1.5，95% CI=1.20～1.95）［7］，提示MetS 較糖尿病更適合作為MCI 患者未來發展為AD 預測風險因子。

1.2 代謝綜合征各組分與AD 發病相關性

在MetS 臨床前期，即使僅暴露于MetS 單一組分的患者未來罹患癡呆及AD 的風險均已明顯升高［5］，提示MetS 臨床前期的代謝紊亂狀態已經對未來認知功能下降構成不可忽視的影響，本節將對MetS 各組分與AD發病的相關性進行敘述。

1.2.1 高血壓： 高血壓指收縮壓≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥85 mmHg，或已使用降壓藥物。收縮壓升高是AD 的風險因素已得到較多證據支持［8-9］，且LENNON 等［10］發現收縮壓升高程度與AD 發病風險存在量效關系，其中輕、中度高血壓（收縮壓140～159 mmHg）和中、重度高血壓（收縮壓≥160 mmHg）分別使上述風險增加18%和25%，尤其是中年期罹患高血壓的人群［11］；而單純性舒張期高血壓并未發現其與AD 之間存在明顯關聯，可能的原因是造成認知功能障礙病理損傷的直接因素是收縮壓峰值，而舒張壓升高達不到病理性破壞所要求的閾值。

1.2.2 高血糖：高血糖指空腹血糖≥6.l mmol/L 或糖負荷2 h 后血糖≥7.8 mmol/L 和/或已確診為糖尿病并治療者。長期持續的血糖升高狀態是AD 發病的重要危險因素，近年來逐漸成為AD 研究熱點［12］。流行病學調查表明高血糖個體癡呆發病、從輕度認知障礙迅速轉換AD 的風險均升高，表明糖代謝失調在AD 的發病和進展中均起到重要作用［8］。此外，血糖升高程度比是否患有糖尿病在解釋糖代謝紊亂影響AD 發病時更具有意義［13-14］。

1.2.3 腹型肥胖（中心性肥胖）：腹型肥胖的標準腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm。既往研究多應用BMI來反映肥胖，雖然已有大量研究證明了中年人BMI 超標會導致癡呆風險增加［15-16］，且是唯一與老年人腦內淀粉樣蛋白沉積顯著相關的血管風險因素［17］，但有關老年期肥胖與AD，不同的研究得出高BMI 是AD 的保護因素、危險因素、無關等矛盾結果［18-20］，其原因可能是BMI 不能精確反映體內脂肪含量和分布情況，而較高比例的肌肉質量被認為與較佳的認知測試結果有關［21］，因此在預測AD 風險時急需一個更精準、合適的指標。國內外多項研究已初步顯示腹型肥胖會增加認知障礙風險［22-23］，但罕有研究進一步區分與闡明腹型肥胖是否會影響AD 及其認知功能，僅一項研究初步證實老年早期（65～76 歲）的高腹圍與較高的晚發型AD發病風險相關［24］。

1.2.4 高甘油三酯血癥：高甘油三酯血癥指空腹血清三酰甘油（triglyceride，TG）≥1.70 mmol/L。大腦富含脂質組織，任何情況的血脂異常均會阻礙大腦正常脂質代謝進程，如增加腦組織淀粉樣斑塊形成以及海馬和內丘皮質等腦區萎縮，但有研究指出僅在認知功能正常老年人群中發現高TG 與Aβ 沉積有關，在AD患者中并沒有發現類似相關性［25］；此外AD 患者可以僅有TG 水平升高而膽固醇水平等正常［26-27］；ZHU等［28］大樣本前瞻性研究Meta 分析顯示高甘油三酯血癥患者AD 的患病風險較健康人群增加10%（RR=1.10，95% CI=1.04～1.15），TG 水平每升高3 mmol/L 則AD 的風險增加12%（RR=1.12，95% CI=1.05～1.21）。

1.2.5 低高密度脂蛋白膽固醇血癥：即高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L。腦組織具備合成膽固醇的能力，但其中任何一個環節中斷均可影響腦功能，現有研究發現總膽固醇水平與AD 的關系在不同人體狀態下的表現并不一致，具體表現為中年期膽固醇升高可增加未來AD的發病率，而AD 患者的膽固醇水平卻會隨著年齡增長而不斷下降［29］，關于HDL-C 在AD 發病過程中的影響作用仍存在爭議，僅部分研究發現HDL-C 是AD 的保護因素，體現在減少β-淀粉樣蛋白斑塊的堆積，進而減少神經系統炎癥等，后進一步證明HDL-C 下降與AD 具有相關性［30］。

2 MetS 影響AD 發病的相關機制

MetS 在慢性病程中表現出持續的病理狀態，包括炎癥、高胰島素血癥、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、血管損傷和氧化應激。近年來的研究將上述復雜機制與AD的病理過程聯系起來。

2.1 胰島素抵抗

MetS 的核心病理機制是IR，其特征為靶組織器官對胰島素的低敏感性、外周高胰島素血癥和終末期高血糖等，過去十年研究已闡明IR 與認知障礙和腦萎縮存在關聯；與此同時，不溶性纖維蛋白在各器官中的積累被發現是AD 和糖尿病的共同病理特征，提示AD 的發展可能與糖尿病的發展存在共有的上游通路［31］。

胰島素在人腦中具有調控攝食、體質量、進食習慣、能量平衡的作用，而在AD 病理進程中IR 發揮了不可忽視的作用［32］。高胰島素血癥可過度激活NADPH 氧化酶活性并導致活性氧自由基（ROS）產生，增加淀粉樣前體肽β（AβPP）的表達，導致其下游的淀粉樣蛋白β（Aβ）42 表達和沉積增加，最終表現為腦組織淀粉樣斑塊的形成，而后者正是AD 典型的病理特征；胰島素受體和胰島素樣生長因子-1 受體在正常人腦中含量豐富、分布廣泛，可防止淀粉樣蛋白的形成，AD 患者尸檢報告發現兩者含量明顯減少；胰島素降解酶可能是上述過程的關鍵酶，降解胰島素的同時降解AβPP、Aβ 和淀粉蛋白等［33］，在高胰島素血癥期間，優先將胰島素降解為Aβ，促進其寡聚成不溶性的聚集物。

臨床研究指出，IR 與大腦特定腦區（額葉、顳葉和頂葉皮質）的葡萄糖代謝降低高度相關，其中注意力缺陷患者中發現海馬體等腦區的葡萄糖能力降低高達25%，這些代謝紊亂甚至在AD 臨床前期就已存在，尤其是攜帶APOE4 基因的人群［34］。

2.2 神經系統免疫炎癥

AD 患者腦組織內Aβ 的沉積激活神經小膠質細胞、星形細胞的炎癥反應，后者在清除病理性的聚集肽類物質的同時，可通過炎癥級聯激活產生并分泌過量的炎癥趨化因子、促炎細胞因子、ROS 等，最終對神經發生、突觸形成、神經元可塑性產生有害影響，加速了tau 蛋白磷酸化和神經細胞的氧化損傷［35］。

MetS 同時被視為慢性系統性炎癥狀態，在上述病理進程中的各環節起到加速、激活作用，加重各腦區病理負擔［36］。

2.3 脂肪因子紊亂

脂肪因子主要指脂肪組織分泌的瘦素和脂聯素，可影響下丘腦、海馬等腦區功能來調節代謝、攝食行為，影響神經突觸可塑性、神經發生和記憶鞏固，參與中樞免疫炎癥反應及血管內皮功能維持，MetS 患者表現出脂肪因子發生紊亂，呈現“瘦素抵抗、瘦素水平升高、脂聯素水平下降”［37］。

腦組織瘦素抵抗及水平升高可干擾AD 病理進程，動物實驗提示瘦素可激活AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）調節Aβ 的生成和降解［38］，還能協同胰島素、胰島素樣生長因子-1 調節腦區功能［39］；部分認為脂聯素在AD 病理進程中具有保護作用，如脂聯素剝奪的成年大鼠的腦組織表現出Aβ 的沉積、tau 蛋白過度磷酸化和神經炎癥等AD 類似病理特征［40］，但也有其他學者質疑外周脂聯素能否跨越血腦屏障進入中樞，而當前研究仍停滯于測定血漿脂聯素水平［39］。

3 小結

具有多種心血管風險因素的MetS 可致健康人群和MCI 患者進展為AD 的風險更高，其中MetS 病程長短、暴露累積、嚴重程度、控制情況均會產生一定影響，聚焦MetS 整體的綜合性早期預防、診斷、治療可一定程度減少認知功能障礙風險；相對來說，高血壓、高血糖有較多證據支持是AD 的危險因素；大腦富含各類脂質，且以糖原為主要能源，MetS 所致代謝紊亂使大腦功能平衡失調，可能涉及IR、神經免疫炎癥反應、脂肪因子紊亂等機制。

未來的研究將基于MetS 動物模型實驗及前瞻性隊列研究闡明MetS 與AD 認知障礙間因果關系，篩選驗證病理機制的具體通路；監測MetS 所需的血壓、血糖、腹圍、血脂等指標簡潔、直觀、可及，在MetS 診斷基礎上進一步納入AD 的相關保護、危險因素，明確嚴格被血腦屏障分隔的中樞與外周血脂相關性，可建立完善有效預測模型及制訂未來干預策略。

作者貢獻：李雅萍負責文章的構思與設計，進行文獻及相關資料的收集、整理，并起草、撰寫論文；李霞負責論文修訂、文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。