心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的影響因素研究

范彩霞，李嬌，魏延津，郭德群，劉存飛，李崢嶸，邱石

1.276000 山東省臨沂市人民醫(yī)院藥學(xué)部

2.266011 山東省青島市，康復(fù)大學(xué)青島醫(yī)院（青島市市立醫(yī)院）藥學(xué)部

3.276000 山東省臨沂市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

4.100049 北京市，航天中心醫(yī)院（北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院）神經(jīng)內(nèi)科

心房顫動是常見心律失常之一，其發(fā)病率高，是引起腦卒中、心血管疾病及全因死亡的重要危險因素［1］，而抗凝治療是預(yù)防心房顫動相關(guān)性卒中的核心策略［2］。目前臨床常用的口服抗凝藥物主要為華法林和新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulant，NOAC），應(yīng)用抗凝藥物能夠明顯降低血栓栓塞事件發(fā)生率，同時改善患者預(yù)后［3］。目前多項Meta 分析均證實NOAC 在有效性和安全性上均優(yōu)于華法林［4-5］，各國相關(guān)指南均推薦長期抗凝策略優(yōu)先推薦NOAC。但是多項心房顫動臨床治療現(xiàn)狀分析顯示華法林仍然是目前主要的抗凝藥物［2-3，6］，而且瓣膜性心房顫動患者只能選擇華法林進(jìn)行抗凝治療［7-8］。但是華法林的治療窗較窄，固定劑量的華法林很容易導(dǎo)致抗凝過度或抗凝治療不足。一項針對接受華法林治療的≥65 歲老年住院患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，33.2%患者治療期間發(fā)生抗凝過度［國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞3］［9］。而一項納入45 項研究總共71 065 例患者的研究顯示，44%（95% CI=39%～49%）的出血發(fā)生在抗凝過度時［10］。本研究采用回顧性研究方法，分析接受固定劑量華法林治療的心房顫動患者治療初期抗凝過度發(fā)生情況并探討抗凝過度的影響因素，為臨床華法林劑量調(diào)整提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年1 月—2022 年12 月臨沂市人民醫(yī)院收治的接受華法林2.5 mg/d 抗凝治療的心房顫動患者為研究對象。患者均口服華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021314）2.5 mg，1 次/d，早晨服用。本研究經(jīng)臨沂市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號：臨沂市人民醫(yī)院科研倫審第20040 號。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 周歲；（2）首次接受華法林抗凝治療，或者既往曾接受華法林抗凝治療但入院前停藥時間≥7 d；（3）華法林劑量2.5 mg/d，且持續(xù)時間≥7 d；（4）華法林治療前及治療7 d 后次日清晨均檢測INR。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前已經(jīng)接受華法林抗凝治療或停藥時間＜7 d；（2）入院后接受華法林治療時間＜7 d 或初始治療7 d 內(nèi)調(diào)整劑量；（3）病例資料不完整，缺乏分析所需臨床資料。

1.3 數(shù)據(jù)收集

采用自制的Excel 調(diào)查表，利用醫(yī)院電子病案系統(tǒng)統(tǒng)一調(diào)查收集患者的臨床資料，包括患者年齡、性別、體質(zhì)量、心房顫動類型（非瓣膜型/瓣膜型）、合并疾病（高血壓、糖尿病、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常、心力衰竭）、聯(lián)合用藥情況（聯(lián)合用藥數(shù)量、是否聯(lián)用抗菌藥、是否聯(lián)用胺碘酮）、基線INR、穩(wěn)態(tài)INR、基線血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血清白蛋白（albumin，Alb）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transferase，ALT）及血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）水平等。

1.4 相關(guān)定義和分組標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 瓣膜型心房顫動：根據(jù)心房顫動國內(nèi)推薦共識［8］，心房顫動類型分為瓣膜型心房顫動和非瓣膜型心房顫動。瓣膜型心房顫動是指風(fēng)濕性左房室瓣狹窄、機(jī)械/生物瓣膜置換、左房室瓣修復(fù)等情況下發(fā)生的心房顫動。

1.4.2 低白蛋白血癥：血清Alb＜35 g/L［11］。

1.4.3 抗凝過度：華法林首次給藥后一般24 h 內(nèi)產(chǎn)生抗凝作用，連續(xù)服藥5～7 d 后INR 可能接近穩(wěn)定［12］；因此本研究將服用華法林7 d 后次日INR 定義為穩(wěn)態(tài)INR，華法林治療INR 目標(biāo)范圍為2.0～3.0［13］，穩(wěn)態(tài)INR＞3.0 為抗凝過度［14］，穩(wěn)態(tài)INR ≤3.0 為未抗凝過度。

1.4.4 分組：根據(jù)是否發(fā)生抗凝過度將患者分為抗凝過度組和未抗凝過度組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。 采用Kolmogorov Smirnov 檢驗對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法。對引起抗凝過度的影響因素先進(jìn)行單因素分析，對于P＜0.05 的連續(xù)變量使用受試者工作特征（ROC）曲線獲取最佳截斷值后進(jìn)行分層，與單因素分析中有顯著差異的其他分類變量納入二分類多因素Logistic 回歸分析探討心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的影響因素。相對危險度用優(yōu)勢比（OR）及其95% CI 表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入心房顫動患者552 例并完成數(shù)據(jù)分析，其中男285 例（51.63%）、女267 例（48.37%），年齡24～86 歲，平均年齡（62.0±10.3）歲；552 例患者中抗凝過度組122 例（22.10%），未抗凝過度組430例（77.90%）。兩組患者基線INR、心力衰竭比例、聯(lián)用抗菌藥比例、Scr 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。抗凝過度組患者年齡，女性、瓣膜型心房顫動、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常比例，聯(lián)合用藥數(shù)量，聯(lián)用胺碘酮比例，AST 高于未抗凝過度組；體質(zhì)量、高血壓比例、糖尿病比例、Alb、ALT 低于未抗凝過度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 華法林抗凝過度影響因素的單因素Logistic 回歸分析

以心房顫動患者是否發(fā)生抗凝過度為因變量，以患者臨床特征為自變量進(jìn)行單因素Logistic 回歸（各變量賦值情況見表2），結(jié)果顯示，年齡、女性、體質(zhì)量、瓣膜型心房顫動、合并疾病（高血壓、糖尿病、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常）、聯(lián)合用藥數(shù)量、聯(lián)用胺碘酮、Alb、Scr、ALT、AST 是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的單因素Logistic 回歸分析賦值表Table 2 Univariate Logistic regression analysis assignment table for overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

表3 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的單因素Logistic 回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors for overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

2.3 連續(xù)變量分層處理

利用ROC 曲線對單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的連續(xù)變量（年齡、體質(zhì)量、聯(lián)合用藥數(shù)量、Scr）進(jìn)行分層處理確定截斷值，結(jié)果顯示，年齡預(yù)測抗凝過度的最佳截斷值為65 歲，體質(zhì)量預(yù)測抗凝過度的最佳截斷值為63 kg，聯(lián)合用藥數(shù)量預(yù)測抗凝過度的最佳截斷值為5 種，Scr 預(yù)測抗凝過度的最佳截斷值為91 μmol/L，見圖1、表4。單因素Logistic 回歸分析顯示，體質(zhì)量≤63 kg（OR=3.674，95% CI=2.399～5.627，P＜0.001）、年齡≥65 歲（OR=2.068，95% CI=1.375～53.110，P＜0.001）、Scr ≥91 μmol/L（OR=1.979，95% CI=1.257～3.115，P=0.003）、 聯(lián) 合用 藥 數(shù) 量＞5 種（OR=1.127，95% CI=1.329～3.402，P=0.002）均增加心房顫動患者發(fā)生華法林抗凝過度的風(fēng)險。

圖1 連續(xù)變量預(yù)測心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的ROC 曲線Figure 1 ROC curve of continuous variables predicting overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

表4 連續(xù)變量預(yù)測心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的價值Table 4 The value of continuous variables in predicting overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

2.4 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的多因素Logistic 回歸分析

以心房顫動患者是否發(fā)生抗凝過度（賦值：是=1，否=0）為因變量，以單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（年齡≥65 歲、女性、體質(zhì)量≤63 kg、瓣膜型心房顫動、高血壓、糖尿病、低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶異常、聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種、聯(lián)用胺碘酮、Scr ≥91 μmol/L；賦值：是=1，否=0）為自變量納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥65 歲（OR=1.954，95% CI=1.243～3.073，P=0.004）、體質(zhì)量≤63 kg（OR=2.967，95% CI=1.841～4.783，P＜0.001）、聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種（OR=1.976，95% CI=1.175～3.323，P=0.0 1 0）、S c r ≥ 9 1 μ m o l/L（O R=2.0 8 7，95% CI=1.222～3.561，P=0.007）是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素，而糖尿病（OR=0.424，95% CI=0.191～0.939，P=0.034）是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的保護(hù)因素，見表5。

表5 心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for overanticoagulation at the initial stage of warfarin anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation

3 討論

華法林是一種雙香豆素類衍生物，其療效明確、價格相對較低，一直是臨床應(yīng)用最為經(jīng)典和廣泛的口服抗凝藥［15］。但華法林的藥動學(xué)和藥效學(xué)個體間差異較大，療效易受到多種因素的影響。即使采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，在治療的第一周，INR 也常超出范圍，導(dǎo)致出血的風(fēng)險增加［16］。本研究結(jié)果顯示，接受2.5 mg 華法林抗凝治療時有22.10%心房顫動患者在治療初期發(fā)生抗凝過度，低于COHEN 等［9］研究的33.2%，可能與不同研究納入人群不同、華法林劑量不同有關(guān)。雖然既往研究建立了多種基于基因組學(xué)的華法林個體化給藥劑量模型以確定華法林的穩(wěn)定劑量，但基因多態(tài)性也僅可以解釋華法林個體差異的40%～60%［17］，而且相對于遺傳基因因素，患者臨床特征與抗凝控制質(zhì)量及臨床事件的關(guān)系更為密切［18］。本研究以接受固定劑量華法林治療的心房顫動患者為研究對象，探索患者臨床特征對華法林抗凝治療治療初期抗凝過度的影響。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥65 歲是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素。國外一項研究顯示，年齡是華法林治療前5 個月內(nèi)發(fā)生抗凝過度的危險因素（OR=1.02，95% CI=1.01～1.04，P＜0.001）［19］。李波霞［20］對心臟瓣膜置換術(shù)后患者研究的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，年齡是術(shù)后早期和維持期華法林劑量和抗凝穩(wěn)定性的獨立影響因素。一項納入了433 個華法林劑量預(yù)測模型的系統(tǒng)綜述顯示，92.61%（401/433）的華法林劑量預(yù)測模型納入了年齡［21］。ZHANG 等［22］的研究顯示，年齡超過60 歲的中國華法林治療患者需要減少劑量，而年齡小的患者則需要增加劑量。SHENDRE 等［23］的研究則發(fā)現(xiàn)，與年輕的華法林治療患者相比，中、老年人對華法林的劑量要求均降低了10.6%。

既往國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量和華法林穩(wěn)定劑量呈正相關(guān)，患者體質(zhì)量越大，所需華法林穩(wěn)定劑量越大［21-22，24-27］。本研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量對華法林穩(wěn)態(tài)抗凝強度有一定預(yù)測價值，體質(zhì)量≤63 kg 是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素，提示使用同等劑量的華法林時，患者體質(zhì)量越低，越容易發(fā)生抗凝過度，與李崢嶸等［14］的結(jié)果一致。一項納入4 556 例華法林治療患者研究顯示隨著體質(zhì)量等級的下降（＞120.00 kg，90.01～120.00 kg，50.01～90.00 kg，＜50.00 kg），抗凝過度顯著增加（P＜0.001）［9］。COHEN 等［27］對500 例接受華法林治療＞48 h 的住院患者分析顯示，體質(zhì)量超過70 kg 能顯著降低華法林治療48 h 后抗凝過度（INR ≥5）的風(fēng)險（P=0.01）。提示對于體質(zhì)量偏低的患者，給予華法林治療后應(yīng)注意監(jiān)測INR 并根據(jù)INR 水平及時調(diào)整華法林劑量，降低發(fā)生抗凝過度的風(fēng)險。

心房顫動患者常合并多種心腦血管疾病，聯(lián)合用藥多，影響華法林療效的可能性大。姚慧娟等［28］對藥學(xué)門診就診的華法林治療患者隨訪發(fā)現(xiàn)，53.1%的患者聯(lián)合使用影響華法林療效的藥物。黃曉麗等［29］對1 204例聯(lián)合用藥的華法林處方分析顯示，合并用藥171 種，與華法林有相互作用的藥物42 種，占合并用藥種類的24.56%。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素。瑞士一項多中心前瞻性隊列研究顯示，在≥65歲的患者中，49.8%會同時服用4 種以上藥物，聯(lián)合用藥使華法林治療的大出血風(fēng)險增加83%（HR=1.83，95% CI=1.03～3.25）［30］。李崢嶸等［31］對100 例因聯(lián)合用藥導(dǎo)致INR 異常升高（INR＞3.50）的患者分析發(fā)現(xiàn)，增強華法林作用的藥物占13.25%（40/302）。表明多藥治療是一個值得關(guān)注的問題，華法林聯(lián)合用藥數(shù)量＞5種的患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測INR，及時發(fā)現(xiàn)抗凝過度并避免出血事件。

本研究同時發(fā)現(xiàn)，Scr ≥91 μmol/L 也是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素。HUANG 等［16］研究顯示，Scr 水平與第7 天INR 具有相關(guān)性。多項研究顯示，Scr 水平不但與華法林穩(wěn)定劑量相關(guān)（均P＜0.05）［32-34］，而且與INR 首次達(dá)標(biāo)時間顯著相關(guān)（P＜0.05）［34］。提示對于Scr 水平升高的患者，華法林抗凝治療時應(yīng)注意監(jiān)測INR，及時調(diào)整華法林劑量，避免出現(xiàn)抗凝過度導(dǎo)致出血。

本研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以顯著降低接受固定劑量華法林治療的心房顫動患者發(fā)生抗凝過度的風(fēng)險（OR=0.424，95% CI=0.191～0.939，P=0.034），提示糖尿病患者可能對華法林敏感性較非糖尿病患者低。一項體內(nèi)和體外試驗表明，糖尿病高血糖所導(dǎo)致的蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)能顯著增加白蛋白與華法林的結(jié)合［35］。仇紅燕［36］對接受相同劑量華法林治療的13 例糖尿病患者和14 例非糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者服用華法林24 h 后的INR 與基線INR 差值均顯著小于非糖尿病患者（P＜0.01），說明與非糖尿病患者相比，糖尿病可以使患者體內(nèi)血液循環(huán)中游離華法林減少，藥效降低，INR升高趨勢減慢。ZHANG等［22］的研究結(jié)果也顯示，合并糖尿病的中國華法林治療患者需要增加劑量。

綜上所述，對于接受華法林2.5 mg/d 治療的心房顫動患者，年齡≥65 歲、體質(zhì)量≤63 kg、聯(lián)合用藥數(shù)量＞5 種、Scr ≥91 μmol/L 可能是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的獨立危險因素，而糖尿病可能是心房顫動患者華法林抗凝治療初期發(fā)生抗凝過度的保護(hù)因素。本研究仍存在一定的局限性：（1）隨訪時間較短，提取的樣本數(shù)據(jù)為華法林治療7 d 后的INR，因為華法林的個體差異性，可能有部分患者未達(dá)到抗凝穩(wěn)態(tài)；（2）本研究雖然納入了聯(lián)合用藥，但是僅記錄了聯(lián)合用藥的數(shù)量，未具體到某種藥物。雖然本研究存在局限性，但研究結(jié)果仍有一定的臨床意義，可指導(dǎo)臨床針對高齡、低體質(zhì)量、聯(lián)用多種藥物、Scr 水平高的患者積極調(diào)整華法林治療方案，降低抗凝過度的發(fā)生風(fēng)險。

作者貢獻(xiàn)：魏延津提出研究思路，設(shè)計研究方案；郭德群、劉存飛負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、資料整理與錄入；李嬌負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理；范彩霞負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析與結(jié)果的解釋，撰寫論文；李崢嶸負(fù)責(zé)論文的修訂；邱石負(fù)責(zé)項目的指導(dǎo)和文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。