血清白介素6、空腹血糖水平與冠心病及不良心血管事件關系的研究

林小梅，祖姆熱提·阿布都克依木，馬春暉，徐夢鴿，馬巨星，李霞*

1.830011 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第五附屬醫院全科醫學科

2.830011 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第五附屬醫院急診醫學科

冠心病（coronary heart disease，CHD）為我國常見的慢性病之一，其高患病率及致死率威脅著人類身心健康。然而傳統危險因素僅解釋了部分CHD 的發生原因，越來越多的研究發現炎癥反應是CHD 發生和進展的關鍵驅動因素［1］。炎癥反應中所涉及的各種炎癥因子及相關通路不僅參與CHD 進程中動脈斑塊的啟動，也加劇了局部內皮細胞凋亡、單核細胞聚集以及新生血管生成，導致斑塊形成、破裂和脫落，引發心肌局部缺血或梗死。在眾多炎癥因子中，白介素（IL）6 是血管炎癥級聯反應主要參與者。據報道，抑制IL-6 釋放可以降低相關炎癥反應及血管內皮損傷，達到控制CHD 病程進展的作用［2］。此外，糖尿病及糖尿病前期已被證明與心血管疾病獨立相關。在妊娠婦女體內，血糖作為連續變量與胎兒特定心臟畸形概率具有直接相關性［3］。同時，高糖狀態還可以加劇血管內皮細胞凋亡［4］。因此，空腹血糖（FPG）水平上升可在一定程度上增加人群的CHD 患病風險。目前多數研究僅表明血清IL-6 水平、糖尿病與冠狀動脈狹窄程度相關［5-7］。本文通過分析血清IL-6、FPG 水平與CHD 血管病變嚴重程度、臨床分型及不良心血管事件之間的關系以探討炎性因子、血糖水平在CHD 發病中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020 年9—11 月就診于新疆醫科大學第五附屬醫院的CHD 患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）參照《穩定性冠心病基層診療指南（2020 年）》［8］中關于CHD 的診斷標準，即經冠狀動脈造影檢查發現心外膜下冠狀動脈直徑狹窄＞50%，且患者有典型心絞痛癥狀或無創性檢查顯示患者有心肌缺血證據。排除標準：（1）急慢性感染性疾病；（2）心肌炎、心肌病及進展期腎臟疾病、肝臟疾病等；（3）自身免疫性疾病、血液系統疾病及惡性腫瘤；（4）近3個月內曾接受大手術或發生腦血管意外及卒中。本研究按照赫爾辛基宣言進行，經新疆醫科大學第五附屬醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：XYDWFYLSH-2022-042）?；颊呔私獗狙芯績热莶⒑炇鹬橥鈺?。最終納入80 例患者，其中男31 例，女41 例，平均年齡（63.7±10.8）歲，穩定型心絞痛患者34 例，急性冠狀動脈綜合征患者46 例。

1.2 研究方法

1.2.1 患者入院后第2 天空腹采集2 mL 靜脈血液樣本，靜置30 min 后2 000 r/min 離心20 min（離心半徑13.5 cm），收集上清液，快速凍存于-20 ℃冰箱。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-6 水平，所選試劑盒由上海酶聯生物有限公司提供。操作步驟嚴格按照ELISA 試劑盒上的要求進行。

1.2.2 收集患者的一般資料：性別、年齡、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、吸煙情況、高血壓、糖尿病、冠狀動脈造影結果；收集患者實驗室檢查結果：血清IL-6、FPG、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等。血脂水平及FPG 由新疆醫科大學第五附屬醫院檢驗科采用貝克曼LX-20 全自動生化分析儀檢測。由專業醫護人員使用醫用電子血壓計測量血壓，測量前患者休息5 min，取坐位測量右肱動脈血壓2 次（每次間隔時間為1 min），結果取平均值［9］。

1.2.3 吸煙定義為每日吸1 支及以上香煙或煙草制品，且總時長＞1 年。高血壓定義為在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg［9］。糖尿病定義為FPG ≥7.0 mmol/L 或糖負荷后2 h 血糖≥11.1 mmol/L［10］。

1.2.4 采用Gensini 積分法［11］評定冠狀動脈狹窄程度。Gensini 積分法將冠狀動脈分為14 段，總分為各節段狹窄程度與對應的權重系數（狹窄程度：0～25%=1，26%～50%=2，51%～75%=4，76%～90%=8，91%～99%=16，100%=32；狹窄部位：左主干=5，左前降支近段=2.5，回旋支近段=2.5，前降支中段=1.5，右冠狀動脈、前降支遠段、回旋支遠段、回旋支中段、左心室后側支、鈍緣支動脈、第一對角支、心尖支=1，第二對角支=0.5）乘積之和，通常Gensini 積分越高代表冠狀動脈狹窄程度及CHD 嚴重程度越重。

1.2.5 依據Gensini 積分評分標準，將患者得分結果按中位數分為輕度狹窄組（A 組，Gensini 積分≤33.25 分，n=40）和中重度狹窄組（B 組，Gensini 積分＞33.25 分，n=40）。根據冠狀動脈造影結果，將患者按照病變支數分為單支病變組（n=28）、雙支病變組（n=21）及多支病變組（病變支數≥3，n=31）。根據患者臨床分型，將患者分為穩定型心絞痛組（n=34）和急性冠狀動脈綜合征組（n=46）。

1.2.6 患者出院后第6、12、18 及24 個月進行門診隨訪或電話隨訪，隨訪終點為發生不良心血管事件（包括心源性死亡、復發性心肌梗死和靶血管血運重建及心力衰竭），并記錄發生終點事件的時間點，末次隨訪時間為患者出院后2 年。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較采用ANOVA 方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman 秩相關分析探討血清IL-6、FPG 水平與患者相關資料的關系。采用Kaplan-Meier 法繪制患者的生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank 檢驗。采用單因素及多因素Cox 比例風險模型探究CHD 患者不良心血管事件發生風險的影響因素。繪制IL-6 預測不良心血管事件發生的受試者工作特征曲線（ROC 曲線）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同Gensini 積分分組患者一般資料及實驗室檢查結果比較

A 組與B 組性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C 及吸煙、糖尿病、高血壓比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；A 組IL-6、FPG 低于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同Gensini 積分患者一般資料及實驗室檢查結果比較Table 1 Comparison of general data and laboratory test results between the two groups of different Gensini score

2.2 不同病變支數分組患者血清IL-6、FPG 水平比較

3 組患者血清IL-6、FPG 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中多支病變組患者血清IL-6 水平高于單支病變組，FPG 水平高于雙支病變組（P＜0.05），見表2。

表2 不同病變支數患者血清IL-6、FPG 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum IL-6 and FPG in patients with different numbers of lesions

表2 不同病變支數患者血清IL-6、FPG 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of serum IL-6 and FPG in patients with different numbers of lesions

注：a 表示與單支病變組比較P＜0.05，b 表示與雙支病變組比較P＜0.05。

分組例數IL-6（ng/L）FPG（mmol/L）單支病變組2841.30±18.096.36±2.09雙支病變組2146.38±16.745.68±1.29多支病變組3150.93±15.60a7.73±2.83b F 值2.4175.672 P 值0.0310.003

2.3 不同臨床分型分組患者血清IL-6、FPG 水平的比較

急性冠狀動脈綜合征組患者血清IL-6、FPG 高于穩定型心絞痛組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同臨床分型分組患者血清IL-6、FPG 水平的比較（±s）Table 3 Comparison of serum IL-6 and FPG levels in patients with different clinical subtypes

表3 不同臨床分型分組患者血清IL-6、FPG 水平的比較（±s）Table 3 Comparison of serum IL-6 and FPG levels in patients with different clinical subtypes

分組例數IL-6（ng/L） FPG（mmol/L）穩定型心絞痛組3438.40±15.635.85±1.54急性冠狀動脈綜合征組4652.25±15.847.35±2.70 t 值0.08311.214 P 值＜0.0010.002

2.4 血清IL-6、FPG 水平與CHD 患者資料的相關性分析

Spearman 秩相關分析結果顯示，血清IL-6 與臨床分型、冠狀動脈病變支數、Gensini 積分、性別、TG、FPG 有相關性，FPG 與臨床分型、冠狀動脈病變支數、Gensini 積分、年齡、IL-6 有相關性（P＜0.05），見表4。

表4 血清IL-6、FPG 水平與CHD 患者資料的相關性分析Table 4 Correlation analysis of serum IL-6，FPG levels with general data of CHD patients

2.5 患者隨訪結果分析

對CHD 患者進行為期2 年的隨訪，發生不良心血管事件者共計45 例。將患者按IL-6 中位表達水平（45.8 ng/L）者分為IL-6＞45.8 ng/L 組（n=39）和IL-6 ≤45.8 ng/L 組（n=41），FPG 以參考值上限（6.1 mmol/L）作為分組標準，將患者分為FPG＞6.1 mmol/L 組（n=36）和FPG ≤6.1 mmol/L 組（n=44）。Log-rank 檢驗結果顯示，IL-6＞45.8 ng/L 組不良心血管事件發生率高于IL-6 ≤45.8 ng/L 組（76.9% 與36.6%；χ2=16.075，P＜0.001）、FPG＞6.1 mmol/L 組不良心血管事件發生率高于FPG ≤6.1 mmol/L 組（69.4% 與45.5%；χ2=4.292，P=0.038），差異有統計學意義，見圖1、2。

圖1 不同IL-6 水平復合終點事件發生率比較Figure 1 Comparison of the incidence of complex endpoint events at different IL-6 levels

圖2 不同FPG 水平復合終點事件發生率比較Figure 2 Comparison of the incidence of complex endpoint events at differen FPG levels

2.6 患者發生不良心血管事件影響因素的單因素與多因素Cox 比例風險模型分析

以患者是否發生不良心血管事件為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（賦值：≤65 歲=0，＞65 歲=1）、臨床分型（賦值：穩定型心絞痛=0，急性冠狀動脈綜合征=1）、冠狀動脈病變支數（賦值：單支病變=0，雙支及多支病變=1）、Gensini 積分（賦值：≤33.25 分=0，＞33.25 分=1）、IL-6（賦值：≤45.8 ng/L=0，＞45.8 ng/L=1）、FPG（賦值：≤6.1 mmol/L=0，＞6.1 mmol/L=1）為自變量，納入單因素Cox 比例風險模型分析，結果顯示年齡＞65 歲、冠狀動脈病變支數雙支或多支、Gensini 積分＞33.25 分、IL-6＞45.8 ng/L 和FPG＞6.1 mmol/L 是CHD 患者發生不良心血管事件的影響因素（P＜0.05），見表5。將單因素分析中有統計學意義的結果納入多因素Cox 比例風險模型分析（賦值同上），結果顯示IL-6＞45.8 ng/L 是CHD患者發生不良心血管事件的影響因素（P＜0.05），見表5、6。

表5 CHD 患者發生不良心血管事件影響因素的單因素Cox 比例風險回歸分析結果Table 5 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of the influencing factors of adverse cardiovascular events in CHD patients

表6 患者發生不良心血管事件影響因素的單因素Cox 比例風險回歸分析結果Table 6 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of factors affecting adverse cardiovascular events in CHD patients

2.7 IL-6 對CHD 患者發生不良心血管事件的預測價值

繪制IL-6 預測CHD 患者發生不良心血管事件的ROC 曲線，結果顯示IL-6 預測患者發生不良心血管事件的ROC 曲線下面積為0.769（95% CI=0.658～0.880），最佳截斷值為40.97 ng/L，靈敏度為0.867，特異度0.683，見圖3。

圖3 IL-6 預測CHD 患者預后的ROC 曲線Figure 3 ROC curve of serum IL-6 level predicting the prognosis of CHD patients

3 討論

CHD 是指冠狀動脈血流受限引起的心肌缺血、缺氧或壞死性疾病，動脈粥樣硬化引起的動脈內膜的不對稱局部增厚是血流受限的主要原因。盡管對血脂和高血壓等傳統危險因素進行了有效治療，但CHD 仍然是造成我國人口死亡和殘疾的主要原因［12］。研究發現，血清IL-6 水平可預測動脈病變的嚴重程度和斑塊的脆弱性及進展［13］。且單次測定IL-6＞1 ng/L 時可以使動脈粥樣硬化性心血管疾病評分檢測心血管疾病的準確性提高38%［14］。本研究表明血清IL-6 水平與臨床分型、冠狀動脈病變支數及冠狀動脈狹窄嚴重程度有相關性，這與以往相關研究報道一致［15］。區分穩定型心絞痛與急性冠狀動脈綜合征（包括不穩定型心絞痛、急性心肌梗死等）的標準是冠狀動脈內的斑塊是否為易損斑塊。易損斑塊的主要病理特征包括巨噬細胞浸潤、局部炎性反應、大脂質核心和薄纖維帽。薄纖維帽抵御炎癥侵襲能力弱，斑塊發生破裂及內出血風險較高，導致CHD病情進展。故本研究證明了血清IL-6 水平或許與斑塊穩定性相關。研究發現，血清IL-6 是心血管疾病死亡的預測因子，其水平升高與長期心血管死亡風險增加有關［16］。本研究進一步表明血清IL-6 水平高表達可增加CHD 患者不良心血管事件的發生風險，可預測不良心血管事件的發生。

IL-6 是急性炎癥反應中常用的參考指標，由IL-6基因編碼并由某些免疫和非免疫細胞分泌，是一種參與免疫、感染和炎癥機制以及中樞神經系統生理功能的細胞因子［17］。IL-6 主要作用于血管內皮，通過Janus 激酶信號轉導與轉錄激活因子3（JAK/STAT3）通路、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路，直接激活或抑制相應靶基因轉錄，上調腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、血管-細胞黏附分子-1 和細胞間黏附分子-1，促進單核細胞、內皮細胞黏附并且向內皮下轉移，催化和放大炎性反應和毒性作用，促進冠狀動脈斑塊發生［18］。吳坤等［19］發現在心肌缺血患者中，血清IL-6 水平增高會引起心臟容積、心室舒張末期血流流速/舒張早期血流流速（A/E）等增加，左心室射血分數降低。這是由于在心肌缺血再灌注期間，心肌細胞釋放IL-6，其通過Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ依賴性激活STAT3，誘導心肌細胞肥大，引起明顯的左心室肥大和舒張期松弛受損［20］。動物實驗發現，IL-6的基因缺失減輕了小鼠的心臟纖維化和功能障礙［21］。遺傳性IL-6 信號轉導缺陷降低了克隆造血中的心血管風險，抑制IL-6 表達能延緩小鼠動脈粥樣硬化的發展［22］。此外，不良心血管事件的發生可能是由炎癥介導的，ALMUWAQQAT 等［23］證明心血管細胞再生能力降低與全身炎癥標志物增加有關。最新CANTOS 試驗也發現，抑制IL-6 信號轉導可降低不良心血管事件的發生風險［24］。本研究提示，血清IL-6 可用于預測CHD 患者2 年內不良心血管事件的發生風險，且IL-6 ≥40.97 ng/L 時發生風險高。故監測血清IL-6 水平可為臨床工作中CHD 患者病情變化提供預警。

除了炎癥因子IL-6 對心臟的影響外。血清高葡萄糖水平也可調節心肌細胞、成纖維細胞和心臟巨噬細胞中的多種細胞內信號通路，這些信號通路通過活化NF-κB 促進IL-6 的表達［20］。WANG 等［7］對298 例接受冠狀動脈造影的CHD 患者隨訪血管造影發現，與血糖正常患者相比，FPG 受損和糖尿病患者的Gensini積分以及患病血管數量增加更明顯，冠狀動脈病變的進展也更迅速。本研究進一步證明血清FPG 水平與CHD臨床分型、冠狀動脈病變支數、Gensini 積分及IL-6 水平呈正相關。內皮細胞是心臟脈管系統的核心組成部分，當其暴露于高葡萄糖水平時，可激活IκB 激酶β和NF-κB 信號轉導，促進炎癥因子表達的上調、胰島素敏感性降低和一氧化氮產生減少，使得內皮屏障功能受損，冠狀動脈內皮完整性被破壞，從而引起內皮下脂質堆積，管腔發生狹窄［20］。而當冠狀動脈發生狹窄時，心肌供血不足，在缺血缺氧狀態下，內皮細胞自身調控增強糖酵解以滿足自身對能量及物質代謝的需求。過度增加的血清葡萄糖在缺血缺氧條件下無法充分代謝，過度增強的糖酵解會進一步抑制線粒體的氧化呼吸鏈，使活性氧、乳酸和某些蛋白酶活性增加，破壞細胞外基質，導致炎性細胞浸潤血管壁從而加劇冠狀動脈狹窄程度［25］。這表明FPG 受損存在時，其對冠狀動脈的危害就已經出現。因此，血清FPG 高表達可提示CHD 患者預后不良。

由于本研究所納入的樣本量較少，導致組間差異性相對較弱，后期應進行更大樣本量、多中心、前瞻性的研究；其次只納入了血清IL-6、FPG 水平，后期應完善糖耐量試驗、糖化血紅蛋白及多種炎癥因子的測定，進一步探討炎癥、糖代謝與CHD 的關系。

綜上所述，炎癥因子IL-6、FPG 在CHD 病情評估中具有重要作用。二者均與CHD 臨床分型、冠狀動脈狹窄程度及冠狀動脈病變支數相關，血清IL-6、FPG高表達增加了CHD 患者再發不良心血管事件的風險，且血清IL-6 可預測CHD 患者不良心血管事件的發生風險。

作者貢獻：林小梅負責論文撰寫；林小梅、馬春暉、徐夢鴿、馬巨星負責數據收集和整理；馬春暉負責數據的處理；祖姆熱提·阿布都克依木、李霞共同制訂總體研究目標。

本文無利益沖突。