內鏡下應用新型組織工程材料修復喉返神經損傷引起的聲帶麻痹的效果*

周陽，方亮，王路遙，呂廣超，譚強，王浩然，謝俊濤，周海燕，殷青，潘銀根，張杰

[1.上海市胸科醫院（上海交通大學醫學院附屬胸科醫院）采購中心，上海 200030；2.上海市胸科醫院（上海交通大學醫學院附屬胸科醫院）胸外科，上海 200030；3.吉林大學白求恩第一醫院胸外科，吉林 長春 130021；4.上海市胸科醫院（上海交通大學醫學院附屬胸科醫院）腫瘤外科，上海 200030；5.復旦大學附屬腫瘤醫院 胸外科，上海 200032；6.上海契斯特醫療科技有限公司，上海 201499；7.啟東市人民醫院 燒傷整形科，江蘇 啟東 226200]

胸部惡性腫瘤人群的聲帶功能障礙是多因素的，可能是因人體胸部或者頸部的醫源性迷走神經或喉返神經損傷引起；也可能是因胸腔或頸腔腫瘤的神經壓迫所引起，導致聲音限制、運動耐力下降和誤吸，會降低患者生命質量（quality of life，QOL）[1]。在過去的幾十年中，許多聲帶麻痹和誤吸的癌癥患者，被迫接受永久性氣管切開術和/或腸飼管手術。在肺癌、食管癌和甲狀腺癌等手術后，喉功能不全的腫瘤患者很常見，而聲帶注射喉成形術的發展，為患者提供了一種微創的聲帶康復方法[2]。有文獻[3]報道，采用透明質酸行聲帶注射，可以修復術后聲帶麻痹。采用膠原、自體筋膜、羥基磷灰石鈣凝膠等進行聲帶注射，已取得了較好的臨床效果[4]。國內開展聲帶注射修復喉返神經損傷的醫院較少，多采用皮膚上切口取脂肪組織后注射，但易造成額外的創傷，且使用不方便，需要專門的高壓注射器，臨床有待新一代組織器官再生修復材料的研發應用。本研究使用脫細胞真皮基質注射喉成形術，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上海市胸科醫院胸外科術后病理診斷為食管癌/肺癌，且術后出現聲音嘶啞癥狀，喉鏡或食管鏡證實聲帶麻痹的患者10 例。其中，男6 例，女4 例，平均（63.00±9.00）歲。

納入標準：胸外科術后喉返神經損傷引起的聲帶麻醉；食管等惡性腫瘤壓迫神經引起的聲帶麻醉；喉鏡或食管鏡證實為聲帶麻痹等。排除標準：涉及喉嚨或上呼吸道異物、急性炎癥、感染、惡性腫瘤迅速發展或疾病迅速發展者；因精神或情感原因引起的雙側喉癱瘓和聲帶障礙者：對膠原注射產品過敏者。本研究由上海市胸科醫院倫理委員會審批通過（No：KS20292）。

1.2 材料

選用脫細胞真皮基質注射液0.5 g（生產廠家：江蘇優創生物醫學科技有限公司；規格：粒徑＜0.5 mm），溶于5 mL生理鹽水中。穿刺針（生產廠家：上海契斯特醫療科技有限公司）。

1.3 方法

采用脫細胞真皮基質注射喉成形術。在全身麻醉下通過直接喉鏡/食管鏡進行。為了便于聲帶及聲帶旁暴露，使用6 號或6.5 號的麻醉單腔氣管導管。在聲帶固有層深部的3 至4 個部位，使用穿刺針進行注射。如果將脫細胞真皮基質注射到正確的位置，則可以觀察到聲帶的游離邊緣體積增大，向喉中位移位。兩個主要注射部位位于聲帶突的前側和旁側（圖1）。根據筆者的注射經驗，進行20%～30%的過度校正。中間位聲帶麻痹導致聲帶萎縮，注射后可以看到聲帶的游離緣體積增大，向喉正中移位。見圖2。一般建議1 個月后進行第二次注射，6 例患者總共行兩次以上的注射。

圖1 脫細胞真皮基質正確注射部位Fig.1 Correct injection site of acellular dermal matrix

圖2 注射前后對比Fig.2 Comparison between pre-and post-injection

1.4 療效評估

采用嗓音障礙指 數[5]（voice handicap index，VHI）和嗓音相關生活質量[6]（voice-related quality of life，V-RQOL）量表對臨床療效進行評估，于術前、術后3、10、20和30 d進行記錄和評估。

1.5 相關量表

1.5.1 VHI 量表 VHI 量表分為生理、功能和情感3 塊內容，每塊包含10 個條目[7]。從主觀感受出發進行自我描述。自我描述的嚴重程度分為5 級：0 分表示沒有，1 分表示很少，2 分表示有時，3 分表示經常，4分表示總是[8]。得分越高，嗓音障礙越嚴重。

1.5.2 V-RQOL 量表 V-RQOL 量表分為生理-功能和社會-情感[9]兩塊內容，每塊內容包含10個條目。從主觀感受出發進行自我描述。自我描述的嚴重程度分為5 級：1 分為沒有，2 分為少量，3 分為中量，4分為大量，5分為極差[9]，得分越高，嗓音障礙越嚴重。利用VHI和V-RQOL評分進行療效標準擬合界定，即：在完全避免受到臨床醫生干擾的情況下，患者以自我評估方式對嗓音相關量表內容進行打分[10]。

1.6 統計學方法

使用GraphPad Prism 9.1.0版軟件完成統計分析與繪圖，并在R語言（4.0.0版）下進行驗證。采用單因素重復測量方差分析，檢驗患者術后是否有改善，并使用趨勢回歸分析法，檢驗術后是否存在系統性的改善或惡化。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后情況

手術后無過敏或并發癥發生。術后3 d，所有患者聲音嘶啞癥狀緩解。術后隨訪1年，患者生活質量均有改善。

2.2 療效評估

治療后，9 例（90%）患者VHI 有改善，10 例（100%）患者V-RQOL有改善。單因素重復測量方差分析發現，不同時段VHI與V-RQOL都存在明顯差異（VHI：F=9.72，P=0.003；V-RQOL：F=5.66，P=0.018）。見表1。趨勢回歸分析發現，VHI 和V-RQOL在術后都有明顯的下降趨勢，且差異有統計學意義（VHI：斜率為-3.717，P=0.000；V-RQOL：斜率為-1.600，P=0.002）。術后1 年對行2 次聲帶注射的患者進行隨訪，結果顯示：VHI 為（20.34±2.86）分，V-RQOL為（2.65±1.56）分，與第2次注射后30 d 比較，明顯下降，差異均有統計學意義（VHI：F=3.41，P=0.000；V-RQOL：F=29.47，P=0.006）。

表1 不同時間點VHI和V-RQOL比較（分，）Table 1 Comparison of VHI and V-RQOL at different time points（points，）

表1 不同時間點VHI和V-RQOL比較（分，）Table 1 Comparison of VHI and V-RQOL at different time points（points，）

3 討論

3.1 導致單側聲帶麻痹的原因

單側聲帶麻痹多由頸部或胸部的醫源性迷走神經損傷、喉返神經損傷和胸腔或頭頸腫瘤的侵犯壓迫神經所致。許多患有聲帶麻痹的惡性腫瘤患者，采取永久氣管切開術和/或腸飼管手術，聲帶質量較差，還可能因聲音限制和誤吸，降低生命質量，注射喉成形術的發展，為患者提供了一種微創的聲帶康復方法[11]。

3.2 注射喉成形術的臨床發展及注射材料的選擇

注射喉成形術最初于1911 年由BRüNING 等[12]實施，用針頭將石蠟注射到聲帶中。20 世紀80 年代，耳鼻喉科醫生開始使用牛膠原蛋白制劑來增強聲帶。FORD等[10]使用牛膠原蛋白植入物Zyderm用于聲帶注射。牛膠原蛋白注射的問題，主要起因于受體對異種移植蛋白的超敏性。20 世紀70 年代發明了自體皮細胞培養技術[13]，1995年，LIVESEY等[14]先后制成無細胞真皮基質，WAINRIGHT 等[15]開展了無細胞真皮基質的臨床研究。

脫細胞真皮基質具有生物相容性，易注射，是一款安全材料，能有效地改善聲門功能不全癥狀，改善長期聲音嘶啞。相對于國外在注射喉成形術方面的長時間的產品研究，目前，國內缺少國家市場監督管理總局批準的，用于聲帶注射或注射喉成形術的產品。絕大多數耳鼻咽喉科和頭頸外科醫生使用自體脂肪注射，以改善聲門不全導致的癥狀，治療發聲障礙。近年來，也有少數臨床醫生使用透明質酸[16]來改善喉發聲功能，以治療發聲障礙。

本研究使用新型組織工程材料脫細胞真皮基質[17]，對因手術造成喉返神經損傷引起聲帶麻痹的患者，進行聲帶修復治療。治療時使用的脫細胞真皮基質，是國家市場監督管理總局批準的臨床注冊產品，在美容整形、創面修復等領域中的臨床應用效果較好[18]。顆粒脫細胞真皮的免疫原性不強，生物相容性好，容易注射到聲帶固有層深層的韌帶部分，起到“生物支架”的作用，且炎癥反應小。本研究中，患者聲音嘶啞和誤吸等癥狀，在初次治療后，都有較為明顯的改善，并且無并發癥出現。部分患者由于需要放化療或自身問題等因素，沒有接受第二次治療，導致治療效果欠佳。

3.3 筆者的經驗

聲帶注射治療后，腫瘤復發壓迫導致的聲音嘶啞，再次注射效果不佳。部分患者接受第一次注射后，第二次未進行注射，導致治療效果不能達到預期，需進行2至3次注射，才能達到最佳效果。聲帶注射不僅在短期有效，在2個月以后（距離第二次注射30 d）還能有持續效果。患者主觀評判對效果的判斷有一定影響。因此，為得到相對客觀的結果，一般需要兩位及以上的醫生對患者的主觀評價進行評估。

綜上所述，使用標準化脫細胞真皮基質注射喉成形術，治療因喉返神經損傷引起的聲帶麻痹，安全有效，值得臨床應用。