益補(bǔ)方對肺結(jié)核合并糖尿病患者近期療效及T細(xì)胞亞群的影響

沈凌筠 楊永銳 陸霓虹 劉 幸 李海雯 趙雁紅 王 戈 駱鵬舉 杜映榮

(云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心/昆明市第三人民醫(yī)院,昆明,650301)

肺結(jié)核(Tuberculosis,TB)是我國常見的傳染性疾病,抗結(jié)核藥物有治療結(jié)核、防止傳播的重要作用,但隨著聯(lián)合用藥的不規(guī)范,耐藥結(jié)核病逐漸增加[1]。我國第五次結(jié)核病流行學(xué)調(diào)查報告顯示,我國結(jié)核分枝桿菌總耐藥率為42.1%[2],在世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)2018年的一項報告中指出,全球耐藥結(jié)核病的治療成功率僅為55%[3],高耐藥率增加了患者治療時間、費用,死亡率的增高也給結(jié)核病防控工作帶來了更多困難。而隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展,世界范圍內(nèi)糖尿病的患者日益增多,2017年全球糖尿病患者約為4.25億,已成為全球肆虐的流行性疾病。中國的成年糖尿病患者也逐漸增多,成為中國公共衛(wèi)生的重要問題[4],肺結(jié)核合并糖尿病已成為重要的相關(guān)性疾病[5]。有Meta分析顯示,糖尿病還可以增加結(jié)核的耐藥性[6],故在治療耐藥肺結(jié)核合并糖尿病的患者存在巨大挑戰(zhàn)。中醫(yī)在防治傳染性疾病方面一直發(fā)揮著重要作用。我科自2019年開始運用益補(bǔ)方中藥配方顆粒配合治療耐多藥肺結(jié)核合并2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)的患者,該方在提高免疫力、增加藥物敏感性、提高療效等方面顯示出了較好價值,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年6月在昆明市第三人民醫(yī)院耐多藥肺結(jié)核合并糖尿病的患者80例作為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組,每組40例。觀察組中男17例,女23例,年齡33～75歲,平均年齡(56.7±8.3)歲,初治9例,復(fù)治31例,病變累及1個葉段2例,2個葉段7例,3個及以上葉段31例,肺結(jié)構(gòu)性破壞為空洞型29例,支擴(kuò)11例,肺葉損毀10例,HbA1c 6.9～10.6%,平均HbA1c(8.17±1.16)%;對照組中男19例,女13例,年齡37～74歲,平均年齡(54.8±9.1)歲,初治7例,復(fù)治33例,病變累及1個葉段3例,2個葉段7例,3個及以上葉段30例,肺結(jié)構(gòu)性破壞為空洞型31例,支擴(kuò)12例,肺葉損毀7例,HbA1c 7.0～10.4%,平均HbA1c(7.94±1.23)%;2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:2018041901)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)耐藥肺結(jié)核(包括單耐藥、多耐藥、耐多藥等)符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)T2DM符合2013版《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)所有患者的痰培養(yǎng)確診為結(jié)核分支桿菌感染[9];2)符合診斷標(biāo)準(zhǔn);3)年齡18～75歲,男女不限;4)患者本人知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并肝、腎、心、腦等其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變者;2)近3個月服用過中藥或者不能接受中藥治療者;3)患有自身免疫相關(guān)性疾病或應(yīng)用免疫抑制劑者;4)孕婦;5)不能配合完成本研究者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)脫落標(biāo)準(zhǔn):a.因各種原因自行退出者;b.出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥,且無法繼續(xù)參與本研究者。2)剔除標(biāo)準(zhǔn):a.不遵醫(yī)用藥及復(fù)診者;b.不遵循本研究規(guī)則者;c.非第一次參與類似研究者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 1)耐藥肺結(jié)核的治療。根據(jù)患者耐藥情況和用藥史設(shè)計化療方案,其中至少包括4種以上的有效藥物,包括吡嗪酰胺(Z)(蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H32024490)、一種注射劑[阿米卡星(Am)(華中藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H42021497)、卡那霉素(Km)[上海現(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H412021927]、卷曲霉素(Cm)(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20055189)]、一種氟喹諾酮類抗生素[左氧氟沙星(Lfx)[第一三共制藥(北京)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000655]或莫西沙星(Mfx)(重慶華邦制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20193406)、對氨基水楊酸(PAS)(遼寧康博士制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H21023105)或環(huán)絲氨酸(Cs)(Dong-ASTCo.,Ltd,注冊證號H20140984)或乙胺丁醇(E)(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31021140)、丙硫異煙胺(Pto)(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H21022339),故化療方案為Z-Am(Km,Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(Cs,E)-Pto(Eto)。以上藥物除了注射劑以外需全程使用,而注射劑要求使用3個月以上。2)T2DM的治療。所有患者給予胰島素(徐州萬邦金橋制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H32024567)皮下注射治療,以HbA1c≤7%為標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整劑量。

1.6.2 觀察組 觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上,給予中藥免疫增強(qiáng)方——益補(bǔ)方口服。益補(bǔ)方的組成為:黃芪30 g、黨參15 g、白術(shù)30 g、炙甘草9 g、升麻6 g、柴胡12 g、當(dāng)歸10 g、陳皮6 g、熟地黃20 g、川芎10 g、白芍10 g、茯苓20 g、枸杞子15 g、菟絲子10 g、女貞子10 g、防風(fēng)10 g。以上所有中藥均采用中藥配方顆粒,廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)提供,所有藥品均由研究者處方后在醫(yī)院藥房領(lǐng)取。益補(bǔ)方用開水400 mL沖開,每次100 mL,早晚飯后1 h溫服,2日1劑。以上2組均連續(xù)治療6個月后進(jìn)行觀察。

1.7 觀察指標(biāo) 1)在患者治療后3、6、9、12個月時分別檢查痰菌轉(zhuǎn)陰情況,痰結(jié)核菌涂片連續(xù)3個月結(jié)果為陰性視轉(zhuǎn)陰;2)觀察中醫(yī)療效、中醫(yī)證候改善情況,包括咳嗽咳痰、盜汗、神疲懶言、咽干口燥等4個中醫(yī)臨床癥狀,根據(jù)患者的無、輕、中、重記為0、2、4、6分;3)在治療前后3個月、6個月分別采取空腹靜脈血檢測空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FBG)情況;4)觀察患者肺部病灶吸收情況,根據(jù)胸部CT結(jié)果判定:根據(jù)病灶面積縮小>50%、≤50%、無變化和增加分為顯著吸收、吸收、不變和惡化4個結(jié)果;病灶吸收率=(顯著吸收+吸收)例數(shù)/總例數(shù)×100%[10];5)于治療前后使用流式細(xì)胞儀檢測2組患者細(xì)胞免疫指標(biāo),包括CD3+、CD4+、CD8+、輔助性T細(xì)胞1(T Helper Cell 1,Th1)、輔助性T細(xì)胞2(T helper Cell 2,Th2)、輔助性T細(xì)胞17(T helper Cell 17,Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory Cell,Treg)水平;6)記錄整個治療過程中患者的不良反應(yīng),包括胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、皮疹、肝功能受損等。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈:臨床癥狀體征完全消失,證候積分減少程度≥95%,胸片示病灶完全吸收,痰涂片轉(zhuǎn)陰;顯效:臨床癥狀體征顯著改善,證候積分減少程度≥70%而<95%,胸片示病灶部分吸收;有效:臨床癥狀體征好轉(zhuǎn),證候積分減少程度≥30%而<70%,胸片示病灶少部分被吸收;無效:臨床癥狀體征無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重,證候積分減少程度<30%,胸片示病灶少部分被吸收無明顯吸收[11]。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)療效比較 治療6個月后,觀察組中醫(yī)療效為87.50%,高于對照組的67.50%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫(yī)療效比較[例(%)]

2.2 2組患者不同時間點痰涂片轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組在治療后3、6、9、12個月時的痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為32.50%、77.50%,82.50%和87.50%,均高于對照組,其中在第6、9和12個月時的痰菌轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時間點痰涂片轉(zhuǎn)陰率比較[例(%)]

2.3 2組患者病灶吸收率比較 觀察組病灶吸收率為87.50%,高于對照組的65.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者病灶吸收率比較[例(%)]

2.4 2組患者FBG變化情況比較 治療前,2組患者FBG比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療3個月后,2組患者FBG顯著下降(P<0.01),且觀察組FBG低于對照組(P<0.05);治療6個月后,2組患者血糖進(jìn)一步下降,觀察組較對照組下降程度更顯著(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者FBG變化情況比較

2.5 2組患者中醫(yī)證候評分比較 治療前,2組患者咳嗽咳痰、盜汗、神疲懶言和咽干口燥等癥狀比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者以上證候評分均顯著下降(P<0.01),觀察組下降情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 2組患者中醫(yī)證候評分比較分)

2.6 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平 治療前,2組患者的CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者以上指標(biāo)均顯著改善,且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.7 2組患者治療前后Th1、Th2、Th17和Treg水平 治療前2組患者的Th1、Th2、Th17和Treg水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者以上指標(biāo)均顯著改善(均P<0.01),其中與對照組比較,觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)。見表7。

表7 2組患者治療前后Th1、Th2、Th17和Treg水平比較

2.8 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后,觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、皮疹和肝功能受損的不良反應(yīng)分為別15.00%、5.00%、2.50%、2.50%,對照組分別為27.50%、12.50%、10.00%、7.50%,觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%,低于對照組的57.50%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表8。

表8 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

長期以來,TB在我國較為流行,并呈現(xiàn)高患病率、高耐藥率、高死亡率和年低遞減率的“三高一低”的特點。TB的治療以化療方案為主,應(yīng)當(dāng)遵循的原則是“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”,但由于抗生素的濫用,加上結(jié)核治療療程長、藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致部分患者用藥不規(guī)律等原因,形成了耐藥肺結(jié)核,成為抗癆工作的重點和難點[12]。針對耐藥肺結(jié)核,需要使用多種藥物聯(lián)合,但隨著治療的時間延長,結(jié)核菌的耐藥性不斷升高,且患者肺纖維化逐日加重,肺內(nèi)患處血運不良,導(dǎo)致藥物有效濃度不能達(dá)到,進(jìn)一步增加了耐藥肺結(jié)核治療的難度。而TB的發(fā)生與免疫力下降密切相關(guān),故對于TB的治療,在抗結(jié)核桿菌的同時,增強(qiáng)免疫也是主要治療手段[13]。而糖尿病患者機(jī)體本身存在代謝紊亂,自身免疫功能下降,故合并糖尿病的TB患者耐藥率進(jìn)一步增高[14],而結(jié)核菌素又可損傷胰島細(xì)胞,致使胰島降糖功能和糖原代謝反應(yīng)降低,導(dǎo)致血糖不易控制[15]。

耐藥肺結(jié)核在中醫(yī)學(xué)可以歸屬于“肺癆”范疇,患者多表現(xiàn)為咳嗽、咯血、潮熱、盜汗等,本病的病機(jī)為“癆蟲”感染和正氣虛弱,其病位主要在肺,以肺陰虛為主,隨著病情發(fā)展,可導(dǎo)致氣陰兩虛,甚至陰損及陽,治療上以補(bǔ)虛培元和抗癆殺菌為原則[16]。T2DM在中醫(yī)屬于“消渴”范疇,其病機(jī)以陰虛為本,病位在肺、胃、腎,而關(guān)鍵在腎,治療上以清熱潤燥、養(yǎng)陰生津為原則[17]。當(dāng)“肺癆”合并“消渴”時,治療當(dāng)以扶正補(bǔ)氣、滋陰補(bǔ)腎為主。基于以上理論,我科采用化學(xué)藥物進(jìn)行抗結(jié)核菌的同時,采用自擬中藥免疫增強(qiáng)方——益補(bǔ)方口服。益補(bǔ)方的組成為:黃芪、黨參、白術(shù)、炙甘草、升麻、柴胡、當(dāng)歸、陳皮、熟地黃、川芎、白芍、茯苓、枸杞子、菟絲子、女貞子和防風(fēng)。本方為四君子湯、補(bǔ)中益氣湯合左歸丸三方化裁,四君子湯具有補(bǔ)氣、益氣健脾的功效,補(bǔ)中益氣湯補(bǔ)中益氣,升陽舉陷,左歸丸滋陰補(bǔ)腎,填精益髄,三方合用,具有補(bǔ)氣健脾、升陽舉陷和滋陰補(bǔ)腎的功效。

肺結(jié)核是以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng),正常的CD3+、CD4+、CD8+水平對肺結(jié)核可發(fā)揮明顯保護(hù)作用[18],Th1分泌的γ干擾素和白細(xì)胞介素2等可對細(xì)胞內(nèi)病原體發(fā)揮作用,Th2分泌的白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素5等可以抑制炎癥反應(yīng),Th17分泌的白細(xì)胞介素17在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中起重要作用,Treg可維持免疫平衡[11]。本研究顯示,觀察組口服6個月益補(bǔ)方后,患者淋巴細(xì)胞亞群水平、Th1、Th2、Th17和Treg水平改善程度顯著優(yōu)于對照組,在以上細(xì)胞免疫指標(biāo)改善的同時,患者FBG顯著下降,病灶吸收率高于對照組,說明益補(bǔ)方可以通過提高機(jī)體免疫力來改善血糖、增強(qiáng)化療的作用。

本研究結(jié)果還顯示,觀察組患者中醫(yī)證候評分下降情況顯著優(yōu)于對照組,由于耐多藥肺結(jié)核和T2DM在中醫(yī)的辨證中均以氣陰兩虛的表現(xiàn)為主,通過補(bǔ)氣健脾、升陽舉陷和滋陰補(bǔ)腎的中藥治療,患者的咳嗽咳痰、盜汗、神疲懶言和咽干口燥等氣陰兩虛可得到顯著改善。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,說明益補(bǔ)方可以增強(qiáng)耐多藥肺結(jié)核合并2型糖尿病患者機(jī)體免疫力,同時減少化療的不良反應(yīng)。

王鑫和杜識博[19]采用中藥穴位貼敷聯(lián)合西藥治療耐藥肺結(jié)核,6個月后,發(fā)現(xiàn)觀察組患者的免疫功能和肺功能均顯著提高;孫瑜等[20]采在治療耐藥肺結(jié)核時,發(fā)現(xiàn)中藥霧化聯(lián)合穴位貼敷治療可以糾正耐藥肺結(jié)核患者機(jī)體的免疫失衡,縮短病菌轉(zhuǎn)陰時間,同時可以促進(jìn)病灶吸收。以上研究均說明中藥在治療耐藥肺結(jié)核中具有一定優(yōu)勢,本研究結(jié)果與其一致。

綜上所述,益補(bǔ)方可以顯著提高耐多藥肺結(jié)核合并2型糖尿病患者機(jī)體免疫功能,促進(jìn)化療作用,同時減少其不良反應(yīng),具有減毒增效的作用,可以作為耐多藥肺結(jié)核合并2型糖尿病的廣譜中藥,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突聲明:無。