天然藥物小檗堿的化學合成研究

牛文博，陳 洋

（1.河北省眾聯能源環保科技有限公司，河北石家莊 050000；2.石家莊醫學高等專科學校藥學系，河北石家莊 050599）

小檗堿是一種天然產物，常見于小檗科植物中，如黃連、黃柏和金線蓮等。它具有多種生物活性，包括清熱解毒、抗菌消炎、降脂降糖、調節免疫和抗腫瘤等功效。因此，小檗堿被廣泛應用于中醫和現代醫學領域，用于治療多種疾病，如糖尿病、胃腸疾病、高血壓和肝病等。小檗堿還被廣泛用于化妝品、保健品和食品添加劑等領域[1]。

小檗堿的化學結構為苯并喹啉酮，分子式為C20H18NO4。它具有多個官能團，如酚羥基、亞胺基和甲基等，這些官能團賦予了小檗堿豐富的生物活性。小檗堿的生物活性機制較為復雜，可以通過多種途徑發揮作用，如影響膽固醇代謝、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、調節細胞周期和抑制炎癥反應等。研究表明，小檗堿的生物活性與其結構、化學性質和作用靶點等因素密切相關。

盡管小檗堿具有廣泛的生物活性和應用前景，但其天然來源有限且成本較高，因此對小檗堿的化學合成研究備受關注，通過化學合成，可以大量生產小檗堿，降低成本，促進其應用的發展。

小檗堿的化學結構復雜，通常采用串聯反應或環化反應等方法合成，目前已報道了多種化學合成路線，其中以利用黃嘌呤作為起始物的合成路線較為常見，經過若干步反應得到小檗堿。此外，還有一些其他的合成路線，如利用吡啶作為起始物，或者采用一些新穎的反應路徑，如Pd（Ⅱ）催化的反應等。這些合成路線在反應條件溫和、中間體易于合成和操作等方面具有優點，但仍面臨選擇性、收率和環境友好性等挑戰。因此，未來的研究應該關注這些問題，并進一步推動小檗堿的化學合成研究。本文對小檗堿的化學合成研究進行了分析[2]。

1 小檗堿的化學合成方法

1.1 以黃嘌呤為起始物的合成路線

這是目前應用廣泛的小檗堿合成方法之一。該方法通過黃嘌呤的多步反應合成小檗堿前體，然后在堿性條件下經過芳香族親核取代反應獲得小檗堿。首先，黃嘌呤通過羥基化反應得到它的羥基衍生物，即7-羥基黃嘌呤；接著將7-羥基黃嘌呤進行甲基化反應，生成7-羥基-8-甲基黃嘌呤；然后，通過氧化反應，將7-羥基-8-甲基黃嘌呤氧化為7-羥基-8-甲基黃嘌呤醛，再通過還原反應將其還原為7-羥基-8-甲基黃嘌呤；在7-羥基-8-甲基黃嘌呤的基礎上，進行環化反應，生成小檗堿的前體化合物-7-羥基-8-甲基苯并[c]-1,3-二氮雜環己烷；最后，通過芳香族親核取代反應，將-7-羥基-8-甲基苯并[c]-1,3-二氮雜環己烷轉化為小檗堿。

整個反應過程比較復雜，需要多步反應，其中包括羥基化、甲基化、環化、芳香族親核取代等重要反應步驟。此外，在反應過程中還需要使用多種催化劑和溶劑，如氧化劑、還原劑、酸、堿、有機溶劑等，來促進反應的進行。

雖然這種方法是目前應用廣泛的小檗堿合成方法之一，但其合成路線較為復雜，存在一定的難度和收率低的問題。因此，研究人員不斷地嘗試改進和優化反應條件和催化劑體系，以提高小檗堿的合成效率和質量。

1.2 以吡啶為起始物的合成路線

這種合成方法以吡啶為起始物，經過多步反應得到小檗堿前體，然后在堿性條件下進行芳香族親核取代反應獲得小檗堿。首先，將吡啶與甲醛反應生成2-甲基吡啶，然后進行取代反應，用氯甲基取代2-甲基吡啶中的一個氫原子，得到2-氯-4-甲基吡啶；接著將2-氯-4-甲基吡啶與苯甲醛在氨基甲酸甲酯和乙二醇催化下反應，得到3,4-亞甲二氧基苯基-2-甲基吡啶（又稱為伯克堿，Berberine chloride）；利用硫酸作為催化劑，將伯克堿中的亞甲基和甲氧基保護基去除，得到3,4-亞甲二氧基苯基-2-甲基吡啶；在碘離子的存在下，使用硝酸為親電試劑，對3,4-亞甲二氧基苯基-2-甲基吡啶進行芳香族親核取代反應，得到小檗堿。

與以黃嘌呤為起始物合成小檗堿相比，以吡啶為起始物合成小檗堿的反應路線較為簡單，因此成了小檗堿合成的主要方法之一，但是這種路線的化學步驟也比較多，而且某些反應條件需要控制得比較精確，因此具有一定的反應難度和操作風險。同時，研究人員也在不斷嘗試新的反應條件和催化劑體系，以提高小檗堿的產率和質量，同時也在研究如何實現可持續發展的小檗堿化學合成方法，以解決其天然來源有限的問題[3]。

1.3 其他方法

除了以黃嘌呤和吡啶為起始物的合成路線，利用二苯乙烯、糖類等化合物也被用于小檗堿的合成。這些化合物的選擇主要是基于它們的結構和反應性。

1.3.1 以二苯乙烯為起始物的合成路線

雙羰基化合物的制備：首先將二苯乙烯與苯甲醛在醋酸中反應得到雙羰基化合物，該化合物為后續步驟的重要中間體；氧化反應：將雙羰基化合物在氫氧化鉀存在下，通過氧化反應將其轉化為相應的芳香酮化合物，再在碘化鈉存在下進行重氮化反應，形成重氮化合物；重氮化合物還原：將重氮化合物還原成聯苯胺，其中還原反應通常采用亞硫酸鈉或亞硝酸鈉作為還原劑；環化反應：在堿催化下，將聯苯胺進行環化反應，形成小檗堿。

這種以二苯乙烯為起始物的合成路線相對成熟，但也存在一些問題，例如反應步驟較多，中間體的制備和純化較為困難，產率也相對較低。因此，研究人員一直在努力尋求更加高效的小檗堿合成路線[4]。

1.3.2 以糖類為起始物的合成路線

以糖類為起始物的合成路線可以分為兩種主要路線，一種是以葡萄糖為起始物的路線，另一種是以阿拉伯糖為起始物的路線。

以葡萄糖為起始物合成小檗堿的路線：葡萄糖通過甲基丙烯酸甲酯（Methyl Acrylate）和甲醇縮合，生成2-甲氧羰基-2-脫氧-D-葡萄糖，再將其經過酰胺化反應，生成丙酮葡萄糖；丙酮葡萄糖經過酯化反應和醛縮反應，生成苯丙酮酸苯甲酯；苯丙酮酸苯甲酯通過氧化、羧化、酯化等反應，生成黃連酸苯甲酯；黃連酸苯甲酯經過還原、環化等反應后，最終生成小檗堿。

該合成路線的優點是可以利用廉價的葡萄糖作為起始物，具有較高的可持續性和環境友好性。缺點是需要經過多步反應，總收率較低，且合成步驟較為煩瑣。

以阿拉伯糖為起始物合成小檗堿的合成路線，也被稱為“糖基化合成法”，是將糖類和非糖類化合物結合起來合成目標分子的方法。這種方法利用糖類的高選擇性和反應性來合成具有復雜結構的天然產物，是天然產物全合成中的一種重要策略。以阿拉伯糖為起始物合成小檗堿的路線主要包括：首先，需要將阿拉伯糖的羥基進行保護，以避免后續反應中的干擾。常用的保護基團包括甲基、苯甲基、丙酰基等；將經過保護的阿拉伯糖的C2位進行磷酸化反應，得到2-磷酸基-D-阿拉伯糖；將2-磷酸基-D-阿拉伯糖與具有羧基的化合物（如吡啶-2,6-二甲酸）進行酰化反應，得到酰化產物；將酰化產物進行還原反應，得到中間產物；將中間產物與含有芳香基團的化合物（如鄰苯二酚）進行反應，得到芳基化產物；將芳基化產物進行加氫反應，得到小檗堿。

以阿拉伯糖為起始物合成小檗堿的路線相比其他路線，具有選擇性高、原料來源廣泛、化學操作相對簡單等優點。但也存在著反應步驟多、收率低、操作時間長等缺點，需要進一步改進優化。

這些合成路線的優點在于起始物易得，但由于多步反應和低收率，導致其工業化生產受到了限制。因此，盡管利用這些化合物合成小檗堿的方法已經得到研究，但目前仍需要進一步改進。

2 小檗堿化學合成所面臨的挑戰

2.1 選擇性問題

小檗堿化學合成所面臨的選擇性問題是指在化學反應中，所得到的產物中，除了目標化合物小檗堿外，還可能會出現其他不必要的副產物。這些副產物不僅會浪費原料和能源，還會增加后續分離和純化的難度，從而降低合成效率和產物質量。在小檗堿的合成中，選擇性問題主要出現在合成的中間體和反應條件的選擇上。例如，選擇合適的催化劑可以提高反應的選擇性，而選擇合適的保護基可以避免反應中的不必要副反應。此外，反應溶劑的選擇、反應時間和溫度等因素也會對反應的選擇性產生影響。

為了提高小檗堿的合成選擇性，需要進行反應條件的優化和中間體的控制。同時，可以采用多步反應的方式，通過中間體的純化和分離，避免不必要的副反應，提高目標產物的純度和產率。另外，利用現代化學技術，如計算化學和反應工程學等，可以預測和優化反應過程中的選擇性問題，提高小檗堿合成的效率和經濟性。

2.2 收率問題

小檗堿的化學合成通常需要多步反應，每步反應的收率都會對最終產物的總收率產生影響。因此，小檗堿化學合成所面臨的收率問題是一個關鍵問題。在小檗堿的化學合成過程中，往往需要進行多次的保護基的加入和去除反應，這些反應會影響到反應的產率和產物的純度。此外，由于小檗堿的結構中含有多個可活性的官能團，其化學合成過程中也容易出現副反應和雜質的生成，從而降低了產物的收率和純度。

為了克服這些問題，通常會采用一些新的反應條件和策略，如改進反應體系、優化反應條件、調節反應物的比例和添加催化劑等方法，以提高產物的收率和純度。同時，精細的合成策略和反應條件設計也能夠顯著提高小檗堿化學合成的收率和效率。

2.3 環境友好性問題

小檗堿化學合成在環境友好性方面面臨著一些挑戰。其中，最主要的問題是合成過程中產生的廢棄物和有害物質對環境的影響。一方面，在小檗堿化學合成的過程中，一些廢棄物會產生，例如有機溶劑、酸、堿等。這些廢棄物的處理和排放可能對環境造成不良影響，例如污染土壤、水源等。因此，如何減少廢棄物的產生，以及進行有效的處理和排放是需要解決的問題。另一方面，一些小檗堿合成中間體和副產物可能具有毒性或對環境有害。例如，一些反應會產生氨、亞硝酸等有害物質，對環境造成污染。因此，在小檗堿合成過程中，需要尋求使用更環境友好的試劑和反應條件，以減少對環境的污染。

近年來，隨著環保意識的增強，小檗堿化學合成的環境友好性問題也受到了越來越多的關注。因此，研究人員正在積極尋求環境友好型的小檗堿化學合成方法，以促進其在醫藥領域的應用。

2.4 成本問題

小檗堿的天然來源有限，使得其價格較高，這成為小檗堿應用范圍受限的主要因素之一。因此，小檗堿化學合成的成本問題一直備受關注。雖然許多研究者已經開發出了多種化學合成路線，但是高成本仍然是制約小檗堿大規模應用的重要問題之一。小檗堿的化學合成通常需要經歷多步反應，并且許多關鍵中間體的制備都需要高昂的成本和復雜的合成步驟，這對于合成小檗堿而言是一項重要的挑戰。此外，合成小檗堿過程中需要使用有毒有害的試劑和溶劑，這不僅增加了成本，而且對環境造成了負面影響。

為了降低小檗堿化學合成的成本，研究者們正在探索一些新的方法和策略，例如開發更加高效、經濟、環境友好的反應條件，尋找更加廉價、易得的起始物，改進合成步驟等等。這些努力為小檗堿化學合成的成本問題提供了一些解決思路，但仍需更多的研究和探索來解決這一挑戰。總之，小檗堿的化學合成雖然面臨著許多挑戰，但也在不斷進展中。未來研究應該繼續關注這些挑戰，并探索更加高效、環保、經濟的合成方法，以實現小檗堿的可持續生產和廣泛應用。

3 結束語

小檗堿是一種重要的生物活性天然產物，其天然來源有限，因此其應用廣泛性受到了限制。綜述了目前幾種合成路線并總結了合成過程中所面臨的幾個挑戰。未來的研究應該重點關注小檗堿的合成路線的選擇性、收率和環境友好性等問題，進一步推進小檗堿的化學合成研究。